香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授帶領的團隊近期取得重大突破，首次揭示循環小細胞外囊泡（small extracellular vesicles，sEVs）細胞信號通路導致肝癌腫瘤轉移。此項發現有望為肝癌帶來新的治療策略，研究結果已刊登於《先進科學》（Advanced Science）（按此瀏覽期刊文章）。
背景
肝癌是香港第五大常見癌症和第三大癌症致死原因。肝癌是一種動脈多血管性腫瘤，腫瘤微環境中循環小細胞外囊泡（sEVs）會驅動肝癌生長。血管生長增快，便會令癌細胞更易進入血液循環系統，並向外擴散，從而導致腫瘤轉移。越來越多的證據表明，sEVs在調節血管生成的信號傳導中發揮重要作用。因此，闡明sEVs調控肝癌血管生成的機制有望促進開發新的治療策略。
研究方法與結果
蛋白組學分析顯示，與對照組相比，肝細胞癌（最常見的原發性肝癌）在病人循環sEVs中的血管性血友病因子（WWF）表達水平，會隨著肝癌腫瘤分期發展而上調。肝癌病人循環sEV-vWF的顯著上升，提示sEV-WF具備成為肝癌非入侵性診斷標誌物的潛力。研究團隊還發現晚期肝癌病人循環sEVs催生腫瘤發展與轉移會被抗 WVF 抗體抑制，證明sEV-vWF在肝癌中的關鍵作用。
源自肝癌細胞、富含高濃度vWF的sEVs能顯著促進血管生成、腫瘤內皮細胞黏附以及血管通透度。與此同時，内皮細胞釋放的生長因子，反過來亦能促進癌細胞的生長和運動。團隊的研究揭示了由sEV-WWF 介導的腫瘤和内皮細胞之間的互相促進作用。通過肝癌小鼠模型，觀察到sEV-vWF介導的血管生成作用促進肝癌的生長甚至轉移。
團隊進一步通過移植了肝癌患者組織的小鼠模型，將晚期肝癌病患者一線藥物索拉菲尼結合抗vWF抗體或厄達替尼（pan-FGFR抑制劑）一併使用，證實治療效果遠勝於單用索拉菲尼。結果表明阻斷 sEVs 介導的癌細胞與內皮細胞間的胞間通訊，有望成為治療肝癌的新方案。
研究意義
港大醫學院臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授表示：「癌症病人的治療選擇有限，了解肝癌發展的分子基礎將為治療肝癌提供新見解及對策。在這項研究中，我們辨識了晚期肝癌病人的循環sEV攜帶的WVF在誘導血管生成方面的關鍵角色。研究不僅發現了sEV-VWF所產生的促癌作用以及其分子基礎，更發現阻斷腫瘤微環境中的胞間通訊是治療肝癌的新策略。
研究團隊
是項研究由港大醫學院臨床醫學學院病理學系教授、肝病研究國家重點實驗室（香港大學）主要研究人員任蕙蘋教授領導，並擔任通訊作者。第一作者是港大醫學院臨床醫學學院病理學系博士生黃允祈，並由研究助理教授鄭思強博士和毛曉雯博士、以及研究助理馮曉翎提供協助。研究團隊其他成員包括：港大醫學院臨床醫學學院內科學系科學主任王嘉豪博士；臨床助理教授麥龍兒醫生；副系主任、腸胃肝臓科講座教授及主管、李樹芬醫學基金會基金教授（內科）袁孟峰教授；肝病研究國家重點實驗室（香港大學）主任、港大醫學院臨床醫學學院病理學系講座教授、陸佑基金教授（病理學）吳呂愛蓮教授。參與是次研究的合作機構包括中山大學、中山大學腫瘤防治中心和廣州南方醫科大學。
鳴謝
此項研究由肝病研究國家重點實驗室（香港大學）創新研究基金及2022年醫療衛生研究基金（項目編號：09202326）資助及支持。
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