《BARRON’S》：癌症新療法患者福音藥企搖錢樹
圖為最新期《BARRON’S》雜誌封面
來源 : 新浪財經 / 檸楠编譯
《BARRON’S》最新一期封面文章稱，百時美施貴寶、默克、羅氏集團等公司在前景光明的腫瘤免疫學新領域取得了長足進展，多款相關藥物已上市或等待審批，人類似乎最終將戰勝癌症；與此同時這一廣闊市場將大大提振藥企股價。
四年前，鮑勃-卡爾森(Bob Carlson)得知自己患有肺癌，可能活不過兩年。他經歷了“女巫魔法藥水”般的化療，然而每一次化療最終均告失敗，化療過程令這位72歲的退休員工覺得生不如死。後來耶魯大學附屬斯麥咯腫瘤醫院(Smilow Cancer Hospital)對他進行羅氏集團康涅狄格分公司一款抗癌藥物的早期臨床試驗。這是一種幫助患者免疫系統發現、抗擊癌細胞的新型藥物。經過羅氏新藥治療，凱爾森的腫瘤縮小了，而且沒有化療的毒副作用。卡爾森用藥至今已有兩年，腫瘤持續縮小。
對於卡爾森的死而復生，誰也不如他本人吃驚：“我都一一作了告別，然而兩年後我卻活過來了。”雖然尚未獲得有關部門批准，但肺癌、黑色素癌之類具有化療抗藥性患者的持續復蘇使人們對卡爾森接受的羅氏集團藥品這類所謂免疫腫瘤學組合療法寄予厚望。斯麥咯腫瘤醫院主任羅伊-赫布斯特(Roy Herbst)回憶道：“這個人入院時幾乎別無選擇。現在他每次來都要給我看他的新照片。”
像卡爾森這樣治療取得成功的患者四居其一，赫布斯特說他的目標是讓其他三位患者也成功。腫瘤免疫學組合療法(I-O)源自對癌細胞防御機制的了解，以避免我們免疫系統通常的“搜索並破壞”作用。通過破壞腫瘤的防御，I-O藥物便可使免疫機制發揮清除癌細胞的職責。
自從2011年百時美施貴寶推出首款黑色素瘤I-O藥物Yervoy以來，它的市場份額已經翻倍，默沙東、羅氏、阿斯利康、輝瑞等公司對多種癌症的廣泛組合療法進行大筆投資。誰都有機會分一杯羹。塞爾基因、再生元制藥、因賽特等十幾家生物科技公司也唯恐落後。I-O產品最終可達到每年幾百億美元的市場，而制藥公司已經飽受因之前火爆藥品專利到期之苦。
百時美施貴寶黑色素瘤I-O藥物Yervoy 和更有效的肺癌I-O藥物分別於2014年12月和2015年3月獲得美國食品藥品管理局批准，前不久投資者對該公司在I-O領域的領導地位給予溢價估值。加上正在進行的二十幾種抗癌藥物研究，到2020年該公司銷售額中I-O藥物可占1/3。I-O藥物可推動該公司股價上漲，漲幅可達20%或更多。
不過，受歡迎程度較小的默沙東和羅氏公司股票也許是更好的選擇，它們的漲幅可超過20%——外加分別為3.2%和3.2%的股息率。一年來默沙東一直在美國推廣其晚期黑色素癌I-O藥物Keytruda，在歐洲則剛剛獲得批准。該公司抗肺癌藥物今年10月應可獲得美國批准，目前正在進行30多種腫瘤的100多項臨床試驗。
羅氏集團對卡爾森所用藥物atezolizumab也在進行大規模試驗，其中包括針對肺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌等癌症至關重要的11項第三期臨床試驗。這家瑞士公司正在進行臨床試驗的還有其他六種I-O藥物，正在進行實驗室研究的有十幾種。阿斯利康和輝瑞落後於前述三家公司，但也都在增加可提振股價的I-O藥品投入。不過這兩家公司正在進行整頓，對I-O藥物指望較小。投資者對該領域生物科技公司的估值十分大方，比如因賽特的預期市盈率高達20倍。
雖然I-O藥物的成功為藥企帶來了廣闊的市場空間，但美國的醫藥費也將因此每年增加300億美元，而且這還只夠治療25%可得益於現有藥物的肺癌和黑色素瘤患者。隨著新藥和組合療法為更大一部分病人產生療效，這些一年10萬美元的藥物或將引起人們思索財政問題。不過這是一個令人欣喜的問題。百時美施貴寶I-O實驗室資深研究人員隆伯格(Nils Lonberg)認為，這些抗癌突破能讓數百萬人維持健康和工作能力。“成功治療帶來的工作能力將超過這些藥品的代價，”隆伯格滿懷希望。
醫生們長期懷疑我們的免疫系統具有控制癌症的作用。100年前，紐約外科醫生科萊(William Coley)注意到，一些癌症病人在克服嚴重感染後腫瘤縮小了。然而只是在最近幾十年研究人員才具備相應工具，了解到癌成為一種疾病，部分是因為突變的癌細胞與我們免疫機制的交互方式。我們體內的細胞總是會出差錯，我們的身體通常也能很好的識別出有毛病的細胞並像消滅病毒和細菌一樣將其消滅。
不過當這些細胞中的一個或多個突變正好能夠保護細胞不受免疫系統攻擊時，癌就成為了一個問題。惡性腫瘤是一種有害進化選擇的結果，在此過程中突變最復雜的癌細胞存活下來。“癌症是一種高度進化的疾病，”負責羅氏集團癌症免疫療法開發的腫瘤學家陳丹(音)說。“癌症難於治療也就是這個原因”。
幾年前，陳丹和他在基因泰克的研究同事繪制了一張免疫系統如何應答癌細胞的重要示意圖。腫瘤中的癌細胞片段被擔任警戒之職的細胞拾取，然後轉移到淋巴結，向被稱為T淋巴細胞的白細胞呈現這些癌細胞抗原片段。T細胞激活、增生，再通過血管轉移回到腫瘤。在抗體分子的幫助下T細胞認出癌細胞。激活的T細胞利用細胞粉碎化學武器攻擊癌細胞，產生新的抗原片段。如是循環往復。
免疫過程的每一步都受到能夠打開或關閉免疫細胞活動的一套平衡信號控制。這些天然崗哨發揮著專攻敵對目標、限制對無辜健康細胞損傷的作用。免疫系統甚至還有專司調節T細胞進攻、不讓它們破壞免疫系統所在的細胞。機制上調節信號通過T細胞表面的受體分子起作用。刺激受體像油門，抑制受體像剎車，各有其獨特的”插頭”，只有形狀正確的“鑰匙”——受體配合基才能打開。
在著名免疫學家吉姆-埃裡森(Jim Allison)的領導下，研究人員成功識別可怕的皮膚癌黑色素瘤免疫抑制軌跡，當今所謂的I-O療法於是騰飛。利用注入一種特質的單株抗體，研究人員封鎖了通常壓制T細胞活動的一個受體。通過放開這個剎車，他們有效地提高了T細胞針對癌細胞的活動能力。這些抗體藥物的其中一款成為百時美公司的Yervoy藥物，接受Yervoy治療的黑色素癌患者20%至少可存活3年，有人甚至超過10年。
包括Opdivo和Keytruda在內的更新類別的藥物阻止癌細胞按下T細胞上名為PD-1受體的強大開關。事實證明，這類藥物對付更廣泛的癌症比藥物更有效、副作用更小。默沙東臨床開發負責人羅伊-貝恩斯說(Roy Baynes)，PD-1抗體可以說是當前黑色素瘤的主流療法。
腫瘤患者往往對化療、甚至羅氏靶向治療之類的現代療法也產生抗藥性，效果持久的I-O療法則與之形成鮮明對比。當靶向療法阻止癌細胞的一種活動時，癌細胞又戰勝該藥品的新突變產生適應。於是科學家又得從頭再來，尋找新的靶向藥物。
I-O藥物不針對癌細胞中預先選好的目標，而是解放免疫系統，使之適應抗擊癌細胞轉變的戰鬥。隆伯格說，利用I-O藥物，我們讓都適應性免疫系統和適應性癌症細胞公平決戰。
雖然I-O藥物的藥理很不錯，但首批I-O藥物只能幫助一小部分患者。於是制藥公司紛紛開發組合療法，與其它十幾種療法一起治療癌症免疫周期中的一個或多個階段。比如通過先對腫瘤進行化療、放療或靶向治療，醫生們便可松脫更多的癌細胞抗原供T細胞攻擊。早期臨床研究也在尋求結合“放松剎車”和針對刺激受體實驗藥物的“踩油門”協同療法。阿斯利康、輝瑞、百時美都在進行這方面的各種組合試驗。
今年I-O藥物領域消息不斷，勢將形成一股大潮。I-O研究在今年6月的美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上獨領風騷。在下個月初將舉行的世界肺癌大會上，羅氏將報告PD-1藥物atezolizumab的進展，百時美將給出Yervoy-Opdivo聯合療法的數據。下個月末舉行的歐洲癌症大會上，羅氏將披露其藥物聯合化療使用的患者存活率數據。
如果I-O藥物真的具有廣泛、持久的效果，那麼它們的銷售前途將空前廣闊。百時美對Opdivo的要價在美國是一年15萬美元，在歐洲一年10萬美元。如今全世界接受轉移癌證治療的患者高達數百萬。
柯文公司分析師斯卡拉(Steve Scala)在今年4月的研報中估計，到2020年全世界約有280萬使用PD-1藥物的潛在患者，其中一半是肺癌患者，另有一部分是黑色素瘤患者。即使采用極其謹慎的市場滲透率估計——美國肺癌患者12%使用，國外3%使用——斯卡拉預計2020年PD-1的銷售規模可超120億美元。如果I-O藥物與其他療法進行新的聯合使用擴大受益患者比例，銷量將更為驚人。
作為I-O領域的先驅，百時美抓住這些銷售機會有著最有力的優勢，Yervoy和Opdivo兩款藥物患者存活率數據引人注目，在聯合藥物增強應答率方面先行一步。百時美抗癌藥物開發總監喬丹盧(Michael Giordano)表示，公司已決心大力投資臨床試驗以維持領先優勢。在去年百時美159億美元的銷售額中，抗癌藥物占了22%，另有28%來自愛滋病、關節炎等抗病毒藥物。精神 病暢銷藥物Abilify今年專利到期，2018年則愛滋病藥物專利到期，因此百時美對I-O藥物的成功寄予厚望。
目前為止一切順利。自今年3月獲得美國政府審批以來，Opdivo迅速占領了一類對化療具有抗藥性的肺癌患者市場。該藥對類型普遍得多的肺癌患者三期臨床試驗今年早些時候結束，因為使用該藥的患者療效比化療患者療效好得多。一家腫瘤中心協會建議醫生使用對類型更普遍的癌症患者使用該藥——盡管百時美尚未獲得FDA針對那種類型患者的審批。
摩根大通分析師肖特(Chris Schott)在最近的一篇研報中指出，2016年百時美公司預期每股收益2.25美元，相應的預期市盈率將近30倍。這與其他美國大型制藥公司相比溢價50%，而制藥公司市盈率已經高出標普500指數。盡管如此，肖特認為抗癌藥物可推動百時美實現今後五年將近20%的盈利年增幅。隨著投資者接受自己的觀點，肖特認為百時美股價可從目前的60美元左右升至75美元。
默沙東對Keytruda藥物的開發甚至更加不遺余力，共有1.6萬多患者登記參加100多項臨床試驗。該公司年營收400億美元，70億美元的研發預算比百思美貴高60%。默沙東研發總監佩爾穆特(Roger Perlmutter)稱，公司的開發計劃規模全球最大，聯合其它制藥公司進行了40多種不同的療法組合。今年10月FDA將對Keytruda用於規模最大的肺癌市場進行審批。
不過默沙東已經不受投資者青睞，他們擔心該公司的營收已見頂。該公司的關節炎藥物Remicade在歐洲即將遭遇生物仿制藥的競爭。隨著降血脂藥物Zetia專利保護到期，今後幾年默沙東心腦血管藥物市場將遇到困難。
瑞銀古德曼(Marc Goodman)之類的分析師仍然看好默沙東，認為新疫苗和前途光明的肝炎、糖尿病、老年痴呆症藥物可推動公司銷售額增長，銷售額可從今年的6.5億美元左右增至2020年的至少45億美元。古德曼預計默沙東2016年每股收益3.85美元，相應的預期市盈率不到15倍。近年來默沙東年營收額在400億美元左右徘徊，古德曼預計到2020年可突破500億美元，公司股價可至少上漲20%。
羅氏I-O藥品上市時間將晚於競爭對手。不過利用結合化療和I-O藥物atezolizumab治療肺癌的療法，羅氏可後來居上超過百事美和默沙東。在6月的ASCO會議上，羅氏展示了令人驚異的應答率成果，在轉移肺癌患者的小規模研究中聯合療法的應答率超過60%。
令人感興趣的是，羅氏對其聯合療法作為肺癌患者的一線療法進行了試驗，而不是先等化療失敗後再使用。一線療法的市場比二線療法廣闊得多，後者只在前者失敗後才開始使用。利用化療和市場領先的適宜患者確定診斷技術，羅氏的聯合療法可成為預算有限的歐洲衛生健康系統的經濟選擇。在下個月的癌症研究會議上，醫生們將看到羅氏肺癌聯合療法最初的積極響應態勢是否繼續。
與此同時，羅氏正在緊鑼密鼓的准備膀胱癌藥物atezolizumab美國審批——膀胱癌這種疾病目前治療選擇余地很小，因而是一個大市場。在羅氏與其它兩種藥物進行的藥品三聯臨床試驗中，腎癌的應答情況也不錯。
羅氏超過一半的營收來自於抗癌產品。法興銀行分析師史密斯(Justin Smith)認為，I-O類別產品的銷售潛力最大。羅氏在蘇黎世股市中的股價為260瑞士法郎左右，預期市盈率為16倍。史密斯預計該公司股價可增長25%至330瑞士法郎。
爭奪肺癌一線療法這一巨大市場的還有阿斯利康，該公司正在進行三項研究——PD-1單獨療法、PD-1聯合化療和PD-1與另一種I-O藥物聯合治療。接受阿斯利康名為MED4736的PD-1藥物治療的患者有8300多人，研究針對六種不同的癌症。阿斯利康還與雅培合作，對雅培重磅藥物Imbruvica與自己產品的聯合使用進行試驗。
輝瑞也不甘落後，正大張旗鼓地開展PD-1抑制劑avelumab研究。早期試驗中該藥的表現堪比競爭對手。輝瑞腫瘤研究員博肖夫(Chris Boshoff)表示，公司對該藥與其它兩款藥物刺激免疫系統通道的免疫療法寄予厚望。作為全部三種藥物蓄勢待發的唯一公司，輝瑞不久將開始對眾多實體腫瘤進行三聯治療試驗。
所以市場開始顯得擁擠起來，不過同時我們似乎也有希望最終戰勝癌症。不用說，兩種結果都是患者的福音。羅氏研究人員陳丹說，我從未見過這幅景像，這是腫瘤學歷史上一個特別時代的開始。
