作者：Dave

「免疫治療」治癌 五年內或取代化療

( 網络圖片 )

癌症治療對身體帶來嚴重副作用，醫學界早於三十年前開始研究以自身的免疫系统對抗腫瘤，近年終有證據顯示「免疫治療」能重新啟動身體內免疫系統對付腫瘤，擊退癌細胞的效果顯著，有百分之五患者的腫瘤完全消失，其副作用亦遠較化療輕微。美國臨牀腫瘤學會本年會議指免疫治療有望於五年內取代化療，成為癌症患者的新選擇。

　　外科專科醫生潘冬平解釋，人體免疫系統成分之一「T細胞」負責攻擊異常細胞，其PD-1機制專責辨別好與壞的細胞，一旦發現壞細胞，便會通知T細胞展開攻擊，但癌細胞特別聰明，懂得以PD-L1抗原擾亂PD-1，「易容」令T細胞誤以為它是正常細胞，而免疫治療即是利用「抗PD-1藥物」，阻止PD-L1蒙蔽PD-1，如一塊「照妖鏡」喚醒T細胞攻擊癌細胞。

　　國際多間研究中心今年初步公布一期研究，將免疫治療抗PD-1藥物在四十二名晚期肝癌患者，包括十三名港人身上使用，六名患者的腫瘤明顯縮小，另兩人的腫瘤更完全消失。

潘醫生指，化療和標靶藥治療絕少情況下能令腫瘤完全消失，但免疫治療則有百分五機會，令人鼓舞。

肝癌標靶藥索拉菲尼有效縮小腫瘤的機會率約百分之三，不能令腫瘤完全消失，患者一年存活率僅四成。相比下，接受免疫治療的大部分患者，於三個月內已有明顯反應，且反應在停藥物後仍長時間持續。潘醫生相信，它利用人體自身免疫系統抗癌，可適時自行調節，因此抗藥性問題較化療和標靶藥為低。另有四成八、即廿名患者病情穩定，一年總存活率達六成二。

　　針對化療嚴重的副作用達五成五，抗PD-1藥物的嚴重副作用僅百分之七，多是皮膚或腸胃敏感。

　　六十八歲的肝癌末期患者馬先生，二○一二年確診患晚期肝癌，最初以標靶藥和化療控制病情，上年底腫瘤擴散到肺部和盤骨，至今年五月改試抗PD-1免疫治療，注射三個療程後，血液內肝癌指標甲胎蛋白由二千六度大降至二百三十度，其肝部和淋巴腫瘤明顯縮小，肺部腫瘤更消失。馬先生稱，接受注射首數天感疲累，但沒嚴重副作用。潘醫生認為，個案顯示免疫治療對肝癌有良好作用，在實際應用上尚需一個大型對比研究去驗證，但相信會出現突破。

(星島日報報道)  hk.news.yahoo.com/%E5%85%8D%E7%96%AB%E6%B2%BB%E7%99%82-%E6%B2%BB%E7%99%8C-%E4%BA%94%E5%B9%B4%E5%85%A7%E6%88%96%E5%8F%96%E4%BB%A3%E5%8C%96%E7%99%82-215515550.html

癌症免疫療法浪潮 一年330億美元的PD-1抑制劑大海嘯！

免疫檢查站抑制劑(Checkpoint Inhibitors)

曾被權威Nature雜誌選為2013年度科學突破之最的癌症免疫療法，第一個是在2011/03/25通過美國FDA審查上市的，美國必治妥施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的YERVOY®(ipilimumab)，獲准使用於無法手術或已經轉移的黑色素瘤病人。第二是小野製藥(Ono Pharmaceutical)的OPDIVO®(nivolumab)， 於2014/07/04在日本獲得全球第一張生產與銷售藥證，准許用於無法以切除治療的黑色素瘤患者。

YERVOY®(ipilimumab)是CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4)抑制劑，OPDIVO®(nivolumab)則是 PD-1 (Programmed cell death-1)抑制劑，兩者都是作用在患者體內T淋巴球表面特定接受器的單株抗體，使得T淋巴球不會被癌細胞蒙蔽而能持續獵殺癌細胞。但是小野製藥的全球合作夥伴必治妥施貴寶，卻未能在美國領到第一個PD-1抑制劑上市許可；在美國第一個上市的PD-1抑制劑是美國默克藥廠(Merck，在台灣為MSD默沙東藥廠)的KEYTRUDA®(pembrolizumab)，於2014/09/04通過美國FDA審查[1]，用於已接受過YERVOY® (ipilimumab)或BRAF抑制劑(vemurafenib、dabrafenib )治療但無效的黑色素瘤患者。YERVOY®(ipilimumab) 、OPDIVO®(nivolumab) 、KEYTRUDA®(pembrolizumab)三者同屬於全新的藥品類別：免疫檢查站抑制劑(immune checkpoint inhibitors)。

PD-1抑制劑藥效顯著，藥價易漲難跌！

不過OPDIVO®(nivolumab)在美國上市的時間也沒有落後太多；2014/12/22美國FDA批准OPDIVO®(nivolumab)上市，比預定通過審查的時間足足提早了三個月；准許使用的適應症則是與KEYTRUDA®(pembrolizumab)完全相同[2]。黑色素瘤(melanoma)是美國最常見的癌症之一，排名在乳癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌、膀胱癌之後[3]，每年新增病例約占美國新癌症患者的5%；估計2014年全美有76,100位黑色素瘤新病患，以及9,710人死於黑色素瘤；2015年則約有73,870新病患，以及9,940人死於黑色素瘤。

根據2011年的盛行率統計，全美約有96萬人罹患黑色素瘤，其中4%屬於預後最差的已轉移病例，5年存活率只有16.1%。2011〜2014年美國FDA通過七項黑色素瘤新藥的上市申請，其中六種是使用於無法手術切除或已轉移的嚴重黑色素瘤病患(2011：ipilimumab、vemurafenib；2013：dabrafenib、trametinib；2014：pembrolizumab、nivolumab)；這當中就包含了目前全球僅上市的三種免疫檢查站抑制劑。除了YERVOY®(ipilimumab)每三個星期注射一次、一個療程總共注射四次的訂價約12萬美元之外，KEYTRUDA®(pembrolizumab)與OPDIVO®(nivolumab)的訂價無巧不巧都是一個月12500美元(一年15萬美元)！然而，全球製藥巨擘之間的PD-1抑制劑競賽，現在才剛剛開始！

全能的抗癌藥PD-1抑制劑

癌症免疫療法的特色，在於增強患者本身的免疫T細胞獵殺癌細胞的能力；換句話說，這種PD-1抑制劑所能治療的癌症種類，遠不止於黑色素瘤一項。目前在全球進行的OPDIVO®(nivolumab)臨床試驗，治療目標包括非小細胞型肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胃癌、結直腸癌、白血病等等，有單獨使用OPDIVO®(nivolumab)、也有併用其他治療方法的，林林總總數十項臨床試驗。KEYTRUDA®(pembrolizumab)的全球臨床試驗計畫也不惶多讓；除了與OPDIVO®(nivolumab)目標相同的前述幾種癌症，KEYTRUDA®(pembrolizumab)的臨床試驗計畫還包括了膀胱癌、乳癌、多發性骨髓瘤、胰臟癌、前列腺癌、賁門腺癌、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、胸腺癌等眾多標的。

但是對這些生產抗癌藥的國際大藥廠而言，哪一項才是他們的最愛？根據最近一次的全球性癌症調查報告，全世界最常見的癌症是肺癌，估計2012年度新增肺癌病例達180萬人，死亡人數亦高達160萬人[4]！單就美國而言，肺癌雖然不是發生率最高的癌症，卻是死亡人數最多的；估計全美因肺癌死亡人數每年近16萬人，相當於癌症死亡率第二名到第五名的死亡人數總和[3]！

所向披靡！連死神肺癌也低頭！

由於治療選擇的明顯差異，肺癌的種類一般先區分為小細胞肺癌(10〜15%)與非小細胞性肺癌(85〜90%)；後者包括肺腺癌(40%)、鱗狀細胞肺癌(25〜30%)、大細胞肺癌(10〜15%)等等[5]。雖然OPDIVO®(nivolumab)在美國本土的上市時間落後給KEYTRUDA®(pembrolizumab)，但是卻在拓展適應症的臨床試驗與申請登記方面拔得頭籌，而且還是兵家必爭之地的肺癌！

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中，接受OPDIVO®(nivolumab)做為第三線治療的117位嚴重鱗狀細胞肺癌患者，一年存活率達到41%，比過去接受第三線化學治療的一年存活率只有5.5〜18%明顯高出許多。第三期臨床試驗(CheckMate-017)，272位已接受過化學治療但無效或已轉移的非小細胞性肺癌患者，隨機分配接受OPDIVO®(nivolumab)或Docetaxel(在台灣的商品名是剋癌易，俗稱歐洲紫杉醇，可用於非小細胞性肺癌的第二線或第三線化學治療)；試驗中接受OPDIVO®(nivolumab)的患者平均多存活了3.2個月，由於療效顯著使得這臨床試驗提早結束。數據於2014年12月底出爐後，必治妥施貴寶隨即宣布已向美國FDA申請增修OPDIVO®(nivolumab)治療非小細胞性肺癌的適應症，美國FDA也已給出明確的日期，最遲於2015/06/22會做出決定。

出乎意料之外的是，美國FDA再次針對OPDIVO®(nivolumab)送出大禮：2015/03/04美國FDA宣布，准許美國OPDIVO®(nivolumab)使用於化學治療無效或復發的鱗狀細胞肺癌，比預定時間又足足提早了三個多月[6]；據說美國FDA從收件到通過審查只用了四天！

一年330億美元的大海嘯！誰將站在浪頭上？

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中接受OPDIVO®(nivolumab)的患者，有12%因藥物副作用而需停藥；出現嚴重(Grade 3/4)藥物副作用的比例約17%，其中最常見的是疲倦(4.3%)、肺發炎(3.4%)、腹瀉(2.6%)。相較於傳統第二線、第三線化學治療的毒性與副作用惡名昭彰，由於PD-1抑制劑的藥物副作用和緩、藥效全能，花旗集團(Citigroup) 早在2013年就看好所有免疫檢查站抑制劑的銷售數字，未來可達每年240億美元，並指出癌症免疫療法將在十年內取代60%的抗癌治療[7]。

然而在OPDIVO®(nivolumab)獲准使用於肺癌之後，MorningStar最新分析報告預測，免疫檢查站抑制劑的市場將在2022年之前達到每年330億美元[8]；受益於第一個獲准使用於肺癌，必治妥施貴寶的OPDIVO®(nivolumab)將佔有37%的市場，超過每年100億美元！美國默克預計在2015年中才會送件申請，擴增KEYTRUDA®(pembrolizumab)的適應症用於非小細胞性肺癌；估計至少將落後OPDIVO®(nivolumab)半年，反映在未來的市佔率預估是26%。但也有分析師持不同的看法；以KEYTRUDA®(pembrolizumab)的臨床試驗計劃來看，未來准予使用KEYTRUDA®(pembrolizumab)的適應症應該比OPDIVO®(nivolumab)更多更寬，誰是市場龍頭還很難說。

至於同類藥的第三、第四名：羅氏大藥廠(Roche)的MPDL3280A與阿斯特捷利康製藥(AstraZeneca)的MEDI4736，目前皆未完成第三期臨床試驗，最快也要在2016年後才可能上市；未來的市佔率可能是21%以及16%。基於先上市先贏，除了第一波的必治妥施貴寶、美國默克，以及第二波的羅氏、阿斯特捷利康，後續上市的其他PD-1抑制劑預期將很難再瓜分前浪的市場。

 

作者 : Dr. Wesley

 

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References:

[1]. FDA Approves Keytruda For Advanced Melanoma—First PD-1 Blocking Drug To Receive Agency Approval. (Sep. 4, 2014). Retrieved From Http://Www.Fda.Gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/Ucm412802.Htm

[2]. FDA Approves Opdivo For Advanced Melanoma. (Dec. 22, 2014). Retrieved From Http://Www.Fda.Gov/Newsevents/Newsroom/Pressannouncements/Ucm427716.Htm

[3]. Common Cancer Types. (Jan. 26, 2015). Retrieved From Http://Www.Cancer.Gov/Cancertopics/Types/Commoncancers

[4]. Global Cancer Statistics. (Feb. 2, 2015). Retrieved From Http://Www.Cdc.Gov/Cancer/International/Statistics.Htm

[5]. Lung Cancer (Non-Small Cell). (Mar. 4, 2015). Retrieved From Http://Www.Cancer.Org/Cancer/Lungcancer-Non-Smallcell/Detailedguide/Non-Small-Cell-Lung-Cancer-What-Is-Non-Small-Cell-Lung-Cancer

[6]. FDA Expands Approved Use Of Opdivo To Treat Lung Cancer. (Mar. 4, 2015). Retrieved From Http://Www.Fda.Gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/Ucm436534.Htm

[7]. Baum A.S. (Jun. 26, 2013). Immunotherapy – The Beginning Of The End For Cancer. Retrieved From Https://Www.Citivelocity.Com/Citigps/OpArticleDetail.Action?RecordId=209

[8]. Staton T. (Mar. 4, 2015). The PD-1 Wave? Report Says It’s A $33B Tsunami, With BMS Surfing For First Place. Retrieved From Http://Www.Fiercepharmamarketing.Com/Story/Pd-1-Wave-Report-Says-Its-33b-Tsunami-Bms-Surfing-First-Place/2015-03-04

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免疫療法的機制   認識免疫系統

如果將人體比喻為一座城堡，那麼免疫系統就好比在城堡外守衛的士兵，負責抵禦外敵，可謂任重道遠。

免疫系統是人體重要的防禦機制，一旦發現任何無法辨認的物質，包括細菌、病毒和癌細胞，便會敲響身體警鐘對其發動攻擊。白血球細胞中的T細胞負責控制免疫反應，並能偵測、識別和消滅癌細胞，同時具有記憶功能，能辨認出曾經接觸過的外來物，故T細胞在免疫系統中扮演著舉足輕重的角色。

在正常情況下，T細胞能夠分辨出正常細胞和癌細胞。癌細胞一旦被識別出來，便會被T細胞殲滅。然而，部分癌細胞極其狡猾，懂得偽裝成正常細胞，抑制免疫系統功能。

為什麼我們的免疫系統會被癌細胞蒙騙呢？原來，免疫系統中有免疫檢查點（Immune Checkpoint）以調節我們的免疫功能，防止過度反應，這本來是人體的自然保護機制之一，惟部分癌細胞也可以利用這種機制來抑制T細胞的反應。當T細胞上的PD-1受體與 PD-L1或 PD-L2蛋白結合，T細胞便會停止運作。而事實上，不少癌細胞表面都存在PD-L1蛋白，它們正是透過與PD-1受體結合來催眠T細胞，令T細胞無法辨認它們，藉此躲過攻擊。

 

既然我們知道癌細胞的技倆，換句話說，只要能夠阻止 PD-1受體與 PD-L1或 PD-L2蛋白結合，T細胞便能正常運作。「免疫檢查點抑制劑」（Immune Checkpoint Inhibitor）因而誕生，而其中的「PD-1抑制劑」 (PD-1 Inhibitor) 就是針對這個機制被研發出來，它能阻止 PD-1受體與 PD-L1或 PD-L2蛋白結合，喚醒沉睡中的T細胞，使其恢復正常功能，重新「認出」並攻擊癌細胞。

「PD-1抑制劑」有別於傳統癌症治療方法，並非直接攻擊腫瘤，而是透過重啟免疫系統功能，識破癌細胞的詭計，令癌細胞無所遁形。由於具針對性，故臨床數據上效用相對較傳統化療持久，而且副作用相對較少，為癌症治療譜出新的一章。

 

ONCO-1237716-0000 11/17

評估免疫療法效果  免疫生物標記測試 

 

隨著醫學的進步，癌症的治療方法日新月異，患者的選擇增加，當中的免疫療法更是一項重大突破。免疫療法的誕生標誌著癌症的治療邁向新紀元，不再像傳統化療般「以毒攻毒」，而是透過激活自身免疫系統對抗癌細胞，副作用相對溫和，患者對治療的耐受性亦相對提高。目前，免疫療法藥物（PD-1抑制劑）已獲美國食物及藥物管理局（FDA）認可，並已在香港註冊，應用於黑色素瘤（皮膚癌的一種）和晚期非小細胞肺癌。

就晚期非小細胞肺癌個案而言，現時的標準做法是抽取患者的腫瘤組織樣本作活檢，以確定是否存在特定的基因變異（例如EGFR和ALK），同時亦會進行「免疫生物標記測試」，以評估腫瘤的PD-L1蛋白水平。臨床研究證實，腫瘤的PD-L1蛋白水平愈高，患者對PD-1抑制劑的治療效果愈理想。

「免疫生物標記測試」以「免疫組織化學技術」（Immunohistochemistry / IHC) 進行。病理學家會根據腫瘤組織樣本被染色的百分比決定「腫瘤比例得分」（TPS）來確定其PD-L1表達水平（範圍從1％ 到100％）。倘化驗結果屬「PD-L1 蛋白高表達」（即腫瘤比例得分≥50％），以及腫瘤並無特定基因變異的患者，醫生可建議使用PD-1抑制劑作第一線治療。至於腫瘤具有特定基因變異且TPS≥1％的患者, 在標靶藥物和化療等一線療法失效後，醫生亦可以考慮採用PD-1抑制劑作第二線治療。

「免疫生物標記測試」的結果乃醫生評估患者是否適合採用PD-1抑制劑的重要參考指標。這項檢測的費用並不昂貴。一般而言，在採集患者的腫瘤組織樣本後約一星期，醫生便會得知檢測結果，並根據結果擬訂合適的治療方案，讓患者得以盡快開始用藥，把握治療黃金期。

 

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免疫療法可能引起的副作用與處理方法

過往，肺癌患者的治療選擇有限，對晚期肺癌患者而言，化療更是唯一出路。然而，化療藥物毒性較強，且缺乏針對性，故無可避免地對身體其他正常細胞造成傷害，患者會出現各種不同的副作用，包括嘔吐、腹瀉、脫髮、血球數目下降和容易感染等。對於腫瘤具有特定基因變異的患者，雖可選擇針對性的標靶藥物，惟或遲或早均需面對抗藥性問題。

免疫療法（PD-1抑制劑）是近年被研發的嶄新治癌藥物，已獲美國食物及藥物管理局（FDA）認可，並已在香港註冊，目前大多應用於非小細胞肺癌。由於PD-1抑制劑乃透過激活患者的免疫系統，使其發揮自體免疫力量對癌細胞作出長期和持續的攻擊，因此毒性和副作用較化療溫和，患者對治療的耐受性亦較佳。一般而言，PD-1抑制劑的常見副作用包括疲倦、皮疹、搔癢、噁心和腹瀉等，但大部分情況屬輕微，並能有效予以處理。需要時，醫生會按個別患者的情況處方相對應的藥物，例如抗敏感藥、消炎藥、止瀉藥和潤膚膏等，如及時處理，大部分副作用都能緩解。

然而，PD-1抑制劑有機會引起罕見而嚴重的炎症反應，例如免疫介導性肺炎、肝炎、腸炎或內分泌器官的炎症。治療期間，醫生會定期為患者進行臨床和血液檢查以策安全，如出現上述嚴重不良反應，醫生或會處方類固醇或荷爾蒙藥物，並視乎情況適當延後或終止治療，但此情況並不常見，加上在醫生的密切監察下，患者無需過份憂慮。

另一點必須注意的是，倘患者身體狀況太差，或本身患有免疫系統疾病，例如紅斑狼瘡、克隆氏症、潰瘍性結腸炎等，便未必適合使用PD-1抑制劑，因為有機會導致免疫系統疾病惡化。如有疑問，宜向您的主診醫生查詢。

 

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