首款獲批毋須接受生物標記測試 復發性卵巢癌維持治療新突破

16/08/2019

卵巢是女性的重要生殖器官，雖然大小只有2至4厘米，卻掌管了女性荷爾蒙分泌和生育能力，說是女性的「大本營」並不為過。然而，當有不速之客，例如癌細胞入侵大本營，女士們便要面對卵巢癌這場硬仗。

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一。最新統計數字顯示，目前卵巢癌位列本港女性常見癌症第六位，死亡率則位居第七。2016年發病個案為598宗，死亡個案為229宗。換句話說，約三分二患者能夠戰勝卵巢癌，三分一患者最終因卵巢癌而致命。

發現往往屆中晚期

迄今為止，卵巢癌並無理想的篩查方法。所謂篩查，是指在未出現任何症狀之前及早識別和診斷，提高治癒機會，減低死亡率。卵巢癌不像子宮頸癌可透過抹片有效篩檢，而癌指標CA125水平容易受其他身體狀況影響，故其靈敏度和特異性有限。另一方面，早期卵巢癌幾乎沒有症狀，直至患者因尿頻、腹脹、消化不良和食慾不振等症狀求醫時，病情往往已屆中晚期，增加治療的難度。

卵巢癌的特性是生長速度快，手術是重要的治療方法，化療則按個別需要在術前或術後給予，標準用藥為紫杉醇和卡鉑，療程每隔3星期一次，患者多數需接受6個療程。大部分卵巢癌個案對化療的反應不俗，惟中晚期卵巢癌復發率高達六成以上，這是由於肉眼看不見的微量癌細胞已在腹腔遊走，化療未必能完全將之消滅。因此，如何及早發現卵巢癌並有效防止復發，一直是臨床上的大難題。

以往，臨床上見過不少患者在熬過辛苦的化療後，癌細胞在短時間內死灰復燃，在別無選擇的情況下，只能再次接受化療，不但身心俱疲，更甚的是病情受控的時間亦愈來愈短，惟化療毒性較強，不宜長期使用。如何使化療的藥效維持更長時間？醫學界由此衍生出「維持治療」的概念，希望利用毒性較低的藥物控制腫瘤，讓患者在保持生活質素的大前提下帶病延年。

第一種應用於卵巢癌維持治療的藥物是透過靜脈滴注的抗血管新生標靶藥「貝伐珠單抗」（Bevacizumab）。所謂「三軍未動，糧草先行」，貝伐珠單抗的作用是抑制新血管的增生，藉此截斷癌細胞的養份供應，使其無法生長。換句話說，即是使癌細胞「斷糧」，無力再靜極思動，壯大聲勢。

令癌細胞無法修復

近年，醫學界研發出另一種新「武器」：PARP抑制劑。PARP是一種蛋白，作用是修復細胞DNA損傷。古語有云：「一鼓作氣，再而衰，三而竭。」完成鉑類化療後病情成功受控的患者，由於癌細胞DNA被化療破壞，若在此時乘勝追擊用藥抑制其修復功能，就可以控制病情。簡而言之，原理是令癌細胞「回唔到氣」，繼而自我萎縮及凋亡。

目前本港可用的兩款PARP抑制劑包括於2016年註冊的「奧拉帕尼」（Olaparib）和於2018年註冊的「尼拉帕利」（Niraparib），兩者均為口服藥物。兩者療效和副作用相若，普遍是疲倦和可控的血球數量下降。而尼拉帕利的突破之處，是適用對象更廣泛，乃第一款美國食品及藥物管理局（FDA）核准毋須接受BRCA基因測試也可採用的PARP抑制劑。

大型臨床研究證實，具BRCA基因突變的患者服用尼拉帕利作維持治療，無惡化存活期由5.5個月延長至21個月；沒有 BRCA基因突變的患者也呈雙倍增長，由3.9個月延長至9.3個月。由於在控制病情、延緩復發及降低死亡風險三方面均具顯著的臨床效益，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）及英國國家健康暨臨床卓越研究所（NICE）已將尼拉帕利納入治療指引，是復發性卵巢癌維持治療的突破性進展。尼拉帕利每顆膠囊為100毫克，對醫生而言便於調校劑量；對患者而言便於用藥，只需每天口服一次，亞洲人通常每次兩顆膠囊，減低漏服藥物的機會。

個案分享

年約60歲的黃女士（化名）確診第三期卵巢癌，手術後接受化療和抗血管新生標靶治療，惟腫瘤受控僅18個月便復發。黃女士經檢測證實並無出現BRCA基因突變，遂接受第二線化療，這次僅相隔半年，癌細胞便再度肆虐。陳醫生為她處方PARP抑制劑，用藥至今已7個月，期間幾乎全無副作用，病情亦成功受控。

最後，女士們如出現持續腹部不適或消化不良，未必是腸胃問題，及早求醫方為上策。

撰文：陳亮祖醫生_臨床腫瘤科專科

 

原文: 信報

陳亮祖醫生 ( 臨床腫瘤專科 )

結合治療是免疫的王道

近年免疫檢查點抑制劑治療癌症（簡稱免疫治療）的應用與日俱增，根據美國食品及藥物管理局的指引，其可應用的腫瘤情況多達16個以上，部分幸運的人更可引發一種良性的免疫循環，根治癌症。

免疫治療的治癌機制十分簡單：身體的免疫系統一直有防癌的作用，我們發現接受器官移植或愛滋病的患者都容易患癌，因為他們沒有一個健全的免疫系統，其中最重要的是一種叫做殺手細胞的白血球，可以把早期癌細胞殺死。可惜有些癌細胞非常聰明，會分泌一種叫PDL-1的蛋白，這些蛋白可以把接近癌細胞的殺手細胞變得不活躍，令到免疫系統看不見癌細胞。

免疫治療就是把一些抗體打進身體， 中和這些PD-L1蛋白或黏附殺手細胞上的PD-1受體，避免細胞的抑壓，間接令到這些殺手細胞重新活躍起來，進而殺死癌細胞。免疫治療起初在治療階段比較後期時單一使用，後來發展到部分適合的人在最早期使用。最近愈來愈多研究發現，它在一線治療時結合其他治療方案例如化療、標靶藥或另一類的免疫藥物結合同步地使用後，治療結果更佳。

相關的例子有：1.肺癌的雙化療藥結合PD-1類的免疫治療藥物。2.惡性黑色素瘤的PD-1類和CTLA-4類的雙結合免疫治療。3.腎癌或肝癌的PD-1類藥物加口服標靶藥的結合治療。4.三陰性乳癌的單一化療加PDL-1類的免疫治療藥物。

除了結合治療所能帶來潛在的協同作用外，當結合治療所用的藥物各自防癌機制是不同時，各自的治療效果便會重疊起來，只要結合後的副作用在可接受範圍內，治療功效會獲得最大的增幅。若不及早加入免疫治療，當病人身體變差時，缺乏健全的免疫系統，治療功效便會減退。如果病情惡化到擴散腦部時，免疫治療的藥物亦不能有效滲入腦部。因此，若一開始用結合治療，存活率會大大提高。

總括而言，結合治療才是免疫治療的王道。

作者為臨床腫瘤科專科醫生

李宇聰醫生臨床腫瘤科專科

 

一電，再電，三電

李宇聰醫生 | 2019-07-12

肺癌的病人，無論是早期、後期、晚期，都常常要接受放射線治療，即俗稱電療的治療方法。其應用與日俱增，當中以立體定位放射治療（Stereotactic Body Radiation Therapy）的治療技術為甚。

除了在原位肺癌作根治性治療外，較新的應用方法包括：1.對擴散數目少（寡轉移）的腫瘤作根治性放療。2.對藥物治療後仍然活躍的數處腫瘤（寡活躍）作預防性處理。3.化療或標靶藥治療後，消滅有限的抗藥性位置（寡惡化）。4.同步和免疫系統治療藥物使用，加倍療效。

應用如此廣泛，加上肺癌病人大多是吸煙者，整個肺部都有一定的癌前病變，容易長出第二個原發的肺腫瘤，令到曾接受電療的肺癌病人在復發或病情轉差時常常有需要再次接受電療。然而，一般的正常組織接受了一次高劑量放射線治療後，不能再承受第二次大範圍的放療，當中以脊髓神經更需要避免，以防四肢癱瘓的嚴重風險。

立體定位治療由於有高集中性，電療範圍以外的輻射量會高速驟降，可有效避免需要保護的器官，令病人安全地再次接受電療。有趣的是，某情況下，同一位置的肺部放療導致放射性肺炎的機會更低，原因是先前接受高劑量輻射的肺部已纖維化，進一步的輻射照射不會產生炎症。加上每次電療的相隔時間愈長，正常組織的恢復愈多，為再次電療製造空間。筆者治療過多位病人，每人接受過多次肺部的放射治療，除了極少數病人有放射性肺炎副作用外，其他都沒有明顯副作用。

可惜的是，即使有臨床數據支持，部分醫生對同位置的放射治療卻步，以避免承擔同位置放療引申的副作用風險，這無疑阻礙了病人接受更理想治療方案的選擇機會。

治療效益與風險是一個天秤，立體定位放射治療的應用，令天秤更加傾向積極治療的一方，令病人可以一電、再電甚至三次或以上同位電療的機會，無局限地有效治癌症。

作者為臨床腫瘤科專科醫生

 

李宇聰醫生臨床腫瘤科專科

被誤解的電療

其他的電療機如電腦刀、螺旋斷層放射治療機或將來某私家醫院會有的質子治療機，在國際上必須使用這類機器才有更佳治療效果的情況，是不常見的，甚至在某些範疇上，例如原位肺癌的立體定位放療，治療成效可能會更差。

因為研究資金少，電療方法及劑量難有一致共識，而且治療效果需要更長時間才能顯現等，都令臨床研究發展緩慢，甚至個別研究爛尾收場。加上以兩種電療機種作比較的前瞻性研究更極度缺乏，這樣使得不同的電療機生產商得以自圓其說，聲稱自己治療效果最好。

以主要發生在小童身上的髓母細胞瘤（Medulloblastoma）所需要的全腦及脊髓照射的放射治療為例，由於電療長度超過40厘米，直線加速器需要作一個電療的銜接位，相比之下，螺旋斷層放射治療機可以無縫的完成整個治療計劃。然而，這樣有一個極大的隱憂，螺旋治療會令到身體其他的正常細胞接受了大量低劑量輻射，理論上會增加小童將來患上第二種癌病的機會。有關數據需要幾十年的時間才會成熟，不過，在有更多可取締的方法下，你會讓小孩承受相關風險嗎？

誤解，有時候是由於了解不足，有時候是由坊間不同的資訊誤導。要遠離誤解，我們更需要自己花時間做功課作深切的理解，不是依賴名醫，不是盲目追求最新。這是救人命的治療，不是時尚潮流。

作者為臨床腫瘤科專科醫生

 

李宇聰醫生臨床腫瘤科專科

崩潰中的腫瘤服務

現時公營醫療癌症治療的人手負擔在過往10年以幾何級數上升，接受化療的人數亦以幾倍幅度上升。相比之下臨床腫瘤科中心職員的人數在過往10年幾乎沒有任何增長。原本一個下午要處理20位化療病人，現在以同樣人手要處理100位病人。而癌症治療比以往複雜，需要對每位病人花更長時間作最基本的講解。解決方法只有進一步縮短午飯時間或推遲下班時間，或把放射線治療的設計及行政工作安排在深夜處理。在嚴峻的工作環境下又怎能期望醫生以一絲不苟的心態醫病？或期望他們詳細解釋甚至安撫病人？

現有對癌症病人支援的社福機構或癌症資助項目，每每只集中於藥物，然而因相關治療而衍生出來的人手負擔卻從未涉獵到。這樣會令公營癌症治療負擔上升的情況被忽視，最終醫療系統會面臨崩潰，醫護人員的壓力會達到爆煲。

或許你會糾結：「有藥就能吊命，應該百利而無一害，錢不是應該全花在藥物身上嗎？」我的答案：「當然不是。」我有很多例子可以說明過分把資源集中在硬件藥物身上而忽視其他軟件人力資源是會拖累整體的治療效果。例如，太繁忙的工作環境會推遲新症病人預約見醫生的日期，會令術後化療因為日間化療部的擠擁而不能如期進行並減低療效，會令醫生更加遵守地區性的治療指引，減少嶄新治療方法的應用，亦會盡量減少覆診及影像檢測的次數，或多或少影響判斷治療成效的準繩度。當你以為有藥便能吊命，卻在其他不同的範疇影響自己及其他病友的治療效果。其實幾萬元一個月的腫瘤藥物，讓多一兩個的人手去作出更適切的建議，不作藥石亂投，提早轉換沒有用的藥物，節省出來的成本，已經遠超過增加人手的費用。

作者為臨床腫瘤科專科醫生

 

李宇聰醫生臨床腫瘤科專科

抗癌另一選擇：生物相似製劑

生物製劑（Biopharmaceutical）是醫學發展的突破。有別於傳統藥物通過化學程序製藥，生物製劑先由科學家找出有問題的細胞及其異變的基因，再以生物科技製成藥物，可用於治療癌症及免疫系統疾病。在醫治癌症方面，生物製劑通常用於化療、標靶、荷爾蒙或提升白血球指數的藥物。由於生物製劑的結構比較複雜，其研究需要投入大量時間和資源，開發成本高，因此藥費相當昂貴，令許多患者聞之卻步。近年出現的生物相似製劑（Biosimilar）則為患者提供其他治療選擇──生物製劑的專利權到期後，藥廠須公開藥物成分和配方，其他藥廠就能生產類似藥物，即為生物相似製劑。由於價格較低，能較廣泛使用，亦能減輕患者的醫療負擔。

儘管生物製劑療效優良，但未能廣泛用於適合的患者身上。在香港醫院管理局制訂的藥物名冊中，列明了患者可獲資助使用的藥物，但只有一定療效及價格處於醫管局限制範圍之中的藥物，方能進入名冊並獲得資助。換句話說，即使生物製劑更有效及更持久控制癌症，然而因費用昂貴，未必能夠進入名冊之中。這樣導致部分藥效優異的生物製劑，縱使有研究證明在一線治療時效果甚佳，但在公立醫院中，也可能要留待二線治療才可使用，以致患者無法盡早接受更佳的醫療方案。

價格較相宜

生物相似製劑雖然售價較生物製劑為低，但同樣需要經過臨床測試以證明效用，亦要接受嚴格生產監管，方可推出市場，所以其藥效和副作用都會跟生物製劑相若，只是由於相對便宜，會令部分患者擔心其質素有差異。我並不認同生物製劑之所以擁有專利，是為了保障藥廠的科研成本，專利期限過後，藥物的製造成本會相應下降，生物相似製劑才會出現，亦能以較低價格推出市面。

醫生應如何判斷及建議患者使用生物製劑還是生物相似製劑？首先要視乎患者意願，有些患者對生物製劑的觀感較好，不介意支付更多藥物費用；但當患者有一定的財政壓力，醫生則可提出有生物相似製劑供選擇，以助降低治療開支。治療癌症時，金錢是一大重要因素，因為部分癌症個案有機會復發，如果將大部分金錢用於一線治療，不幸病情惡化而需作二線治療，患者可能會因資金不足而限制了治療方案的選擇，最終影響其存活率及生活質素。

以乳癌治療為例，如果屬ER、PR陽性及HER2陰性，在完成一線治療即荷爾蒙藥芳香環抑制劑（Aromatase Inhibitor）及口服標靶藥CDK4/6抑制劑後，無惡化存活率中位數可提升10個月（由14個月增至24個月），慶幸現在某CDK4/6抑制劑有藥費封頂計劃，患者先自費完成首18個周期的藥物治療後，在19個周期開始，患者已累積服用CDK4/6抑制劑到指定數量，便可領取免費藥物。由於患者有病情轉差的可能，因此在制訂一線治療時，就需同時計劃二線治療的情況，活用藥物資助計劃，萬一病情轉差，財政上仍能負擔二線治療，例如荷爾蒙藥需轉為氟維司群（Fulvestrant），標靶藥則改成mTOR抑制劑。

減病人負擔

以一個中產家庭為例子，說明生物相似製劑之效用。病人四十出頭，竟同時患上擴散性鼻咽癌及ALK陽性肺腺癌。當時他的兒子只有3歲，此病令他們一家感到十分徬徨。

要醫治擴散性鼻咽癌，需要化療藥Gemcitabine加上鉑類藥物，如果使用生物製劑，價錢會相當昂貴。這位患者希望盡可能把錢留給家人，但作為醫生不希望他放棄治療，於是建議使用生物相似製劑。此藥配合鉑類化療藥物用於一線治療，有七成機會腫瘤顯著縮小。結果這位患者用藥後病情受到控制，亦沒有任何副作用。至於肺腺癌，可使用一線標靶藥物Crizotinib，如果病情轉差，患者可參與二線標靶藥物計劃，以低廉的價格甚至免費的形式取得藥物。（注意，現有二線藥物Alectinib及Brigatinib的臨床研究，參與者會隨機抽樣免費使用其中一種藥物，兩種藥物皆獲FDA認證。然而，該臨床研究不容許參加者同時罹患多於一種癌症，故此上述病人不能參與。）一般的中產家庭未能符合資格申請政府的藥物資助計劃，所以面對癌症的治療費用，對患者會造成龐大的財政壓力，因此醫生會借助一些臨床研究或資助計劃及生物相似製劑，能使更多這類患者受惠。

醫患多溝通

作為負責任的醫生需要與患者多作溝通，協助評估患者現時的治療方案同時，亦要考慮將來病情惡化的可能，從而妥善安排財政資源上的分配。以前未出現生物相似製劑時，許多患者即使知道有方法改善病情，卻因無法負擔藥費而放棄治療，只希望把錢留給家人。不過現在醫學發展日新月異，病人有更多治療的選擇，身為醫生也亦深感欣慰。

撰文： 李宇聰醫生_臨床腫瘤科專科

 

李宇聰醫生臨床腫瘤科專科