作者：Dave

 基本篇 – 抓住腫瘤的「痛腳」

黃曉恩醫生  基本篇 發表留言  26 三月, 2020 1 分

對付腫瘤要嚴陣以待，但有時候它卻有「痛腳」可抓！說的是在本身帶有「同源重組修復缺陷」的癌細胞，利用PARP抑制劑就可以正中要害！

細胞的DNA修復是生存的必要條件

基因是掌控細胞功能和運作的密碼程式，其成份DNA的結構為雙鏈互相纏繞成為螺旋狀。因為一些環境因素或細胞複製時自然出錯，常常引起DNA單鏈或雙鏈損壞斷裂，而單鏈的破裂如果沒有及時修補，又會進一步形成雙鏈破裂。無論在正常或癌細胞中，DNA破裂在細胞內越積越多，會嚴重影響細胞運作，最終導致凋亡。

正常情況下的DNA修復方法

幸好生命真的很奇妙，正常細胞裏有多種不同的DNA修復方法，可以互相補足！

單股DNA其中一種修復方法是鹼基切除修復(Base excision repair, BER)，顧名思義就是把錯誤或異常的鹼基（DNA單位）清除；而PARP蛋白在這種機制中扮演重要角色。至於其他單股DNA的修復方法還包括核苷酸切除修復 (Nucleotide excision repair, NER) 及錯配修復 (Mismatch repair, MMR)等，後者又和微衛星不穩定性有關，有機會再談。

至於雙股DNA修復方法，包括同源重組（Homologous recombination, HR）及非同源性末端結合（Non-homologous end joining, NHEJ）。雖然這條DNA的兩條鏈都斷了，但原來人體細胞內的染色體成雙成對，仍有另外一條完全相同的DNA藏在另一條染色體上，可以借來作模板，重製一樣的DNA段，把斷裂再接合起來— 這就是同源重組修復。至於非同源性末端結合，就是眼不見為淨，乾脆把破裂的兩邊拉在一起接駁上便算了。這樣固然方便，但鹼基序列必定出錯，單靠它是不行的。

腫瘤的「痛腳」在哪？

有些癌細胞帶有特定的基因變異，包括著名的BRCA1或BRCA2變異，令它同源重組修復不能正常運作，稱為「同源重組修復缺陷」(homologous recombination deficiency, HRD)。帶有這缺陷的癌細胞不會立刻凋亡，因為它仍可以靠賴其他基因修復方法。情況有如一張三腳櫈：一隻腳是雙股DNA修復中最重要的同源重組修復，另一隻腳是單股DNA修復中很重要的鹼基切除修復，還有一隻是其他修復。就算同源重組的那隻腳斷掉，其餘兩隻腳還能勉強支撐這張櫈。

在帶有同源重組修復缺陷的癌細胞身上，使用PARP抑制劑阻止鹼基切除修復，就令它單股DNA斷裂修復不了、雙股DNA斷裂也修復不了，即是第一隻腳本來斷掉，第二隻腳也砍掉，櫈子再也無法支撐 。

臨床應用

大約四至五成的卵巢癌帶有同源重組修復缺陷這種特徵，使用合適的檢測確認後，可以使用PARP抑制劑治療。要留意的是：有部分本來帶有這種特徵的卵巢癌患者，接受鉑類化療後，隨著抗藥性的產生，出現BRCA第二次突變或功能回復，這時用PARP抑制劑並無補於事；所以我們需要使用最新的樣本、而非提取最初診斷時未經化療的樣本進行檢測。

黃曉恩醫生 內科腫瘤科專科醫生

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其他 – 2019精準癌症治療大事回顧(下)

黃曉恩醫生  其他 發表留言  22 三月, 2020 1 分

上篇談過去年一些嶄露頭角的標靶治療，這裡不得不提檢測科技上的進展— 讀者一定記得我經常嘮叨着「精準治療始於精準檢測」，要說年度大事回顧，又怎能少得這方面呢？在 2018年並無任何癌症檢測通過認證，2019年則有三。

新通過認證的癌症檢測

• MyChoice CDx 成為首種美國藥管局認可的癌細胞「同源重組修復缺陷」 (homologous recombination deficiency, 縮寫為HRD) 「伴隨式診斷」(companion diagnostic, CDx) 檢測產品。

「伴隨式診斷」的意思是指針對特定藥物的用藥前檢驗，預測其有效性及安全性；而在這裏跟MyChoice CDx 「捆綁」在一起的「伴侶」藥物是尼拉柏尼，換而言之，透過這種檢測驗出帶有這種基因特徵的晚期卵巢癌病人，便可以使用尼拉柏尼治療。至於何謂同源重組修復缺陷（這也是人人都能明白的哦），另文再談。

• 有些神經內分泌腫瘤細胞帶有「體抑素受體」(somatostatin receptor) ，Ga-68 DOTATOC 則是連接了放射性物質的體抑素類似物，會追蹤並跟體抑素受體結合；把它注射體內再照核子掃描，放射性物質會「發亮」，從而把腫瘤分佈顯示出來。

用這方法確認帶這種特別靶點的腫瘤後，便放心使用同樣原理的「肽受體放射性核素療法」(Peptide Receptor Radionuclide Therapy)— 這次運用跟體抑素類似物連接的放射性物質，不再是診斷性的「哨兵」，而是治療性的「殺敵大軍」，被轉運到腫瘤病灶，發揮腫瘤內照射、殺傷癌細胞的效果。

• 利用22C3抗體的方法進行PDL1免疫組化檢測，通過美國藥管局認證，成為在食道鱗狀癌使用免疫治療藥物派姆單抗前的伴隨性檢測，亦通過歐洲機構認證在頭頸鱗狀癌使用。

其他認受性漸高的檢測

在某類非擴散性乳癌，以往研究證實切除手術後使用乳癌術後基因表達檢測，可以預測復發風險甚至術後化療的助益，協助決定是否需要化療。而在 2019年，這類檢測在非擴散性的前列腺癌及腸癌的數據漸趨成熟；雖然仍未如乳癌的情況、正式納入國際指引成為建議選項，但有專家組認為可以考慮在特定病人使用，例如在臨床風險為低及中度的前列腺癌，以及第二期腸癌。

腫瘤的「免疫表型」

這個仍在發展中的概念非常有趣，研究人員亦在去年發表不少有關的數據。

身體正常的免疫系統（包括T淋巴細胞）對於不同特性腫瘤的反應並不一樣，而免疫表型就是形容免疫細胞「進駐」腫瘤的情況，主要分三型，用以不同的治療策略。

• 免疫炎症型：腫瘤組織內部及周圍有大量免疫細胞滲透，就像有很多臥底深入敵方陣營；單用PD1/PDL1抑制劑免疫治療就可以動員這些免疫細胞殺敵。
• 免疫豁免型：免疫細胞包圍著腫瘤組織但不能穿透腫瘤的實質，就算使用PD1/PDL1抑制劑活化免疫細胞，它們也不能直達癌細胞身邊殺敵，所以PD1/PDL1抑制劑不能單用，要結合抗血管藥物治療。
• 免疫沙漠型：腫瘤組織內部及周圍都缺少免疫細胞，PD1/PDL1抑制劑無補於事，需要結合化療、電療、標靶藥或其他免疫治療。

這種分型慢慢被應用在不同部位的腫瘤上。值得留意的是：人工智能可以在顯微鏡圖片幫助認出及數算免疫細胞，協助分型。

總結

無論上篇談過的多種新藥，還是這次的檢測，都令癌症精準治療邁進一大步；而通過認證的數目更是近年來比較多的一年。政府及社會需投放更多關注及資源，才能令這些新科技更普及，惠及更多癌友。

黃曉恩醫生 內科腫瘤科專科醫生

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其他 – 2019精準癌症治療大事回顧（上）

黃曉恩醫生  其他 發表留言  14 三月, 2020 1 分

新種類標靶藥物

在2019年中，有幾種利用前所未有的嶄新機理抑制癌細胞而形成新分類（first-in-class）的標靶藥物被成功研發通過認證，有些甚至成為治療該種癌症的首種標靶藥物。

• 晚期膀胱癌的傳統治療方法是化療，後來也可用免疫治療，而標靶藥一向沒有什麼角色。去年卻有兩新種類標靶藥上市，分別是「成纖維細胞生長因子受體激酶抑制劑」 (FGFR kinase inhibitor) Balversa (Erdafitinib)，以及 「nectin-4 蛋白抗體藥物複合體」 (antibody-drug conjugate) Padcev (Enfortumab vedotin-ejfv)。約兩成晚期膀胱癌病人帶有FGFR基因變異而適合使用Balversa，至於大部分膀胱癌的細胞表面都帶有 nectin-4， 所以並不需再作特別檢測便可使用 Padcev。
• 血科腫瘤也喜見兩種新藥。在復發性或難治型多發性骨髓瘤，新藥Xpovio (Selinexor) 針對「細胞核輸出」這項功能抑制癌細胞運作。在復發性大B細胞淋巴瘤細胞上的CD79b，則是Polivy (Polatuzumab vedotin-piiq) 所針對的靶點。
• 腱鞘巨細胞瘤是影響關節的罕見腫瘤，雖然並不會像一般癌症擴散到身體其他器官，但具局部侵入性，用手術亦不易完全切除 。Turalio (Pexidartinib) 抑制令腱鞘增生的CSF1R。另一種罕見且具侵襲性的上皮樣肉瘤，依賴EZH2蛋白刺激生長，其抑制劑 Tazverik (Tazemetostat) 的研究成果亦在2019年底發佈，藥物終於在2020年初通過認證。

其他通過認證的標靶藥物

雖然並非自成新一類，但它們都剛上市，加入同類藥物的大家庭，成為新的選擇。

• 擴散性HER2型乳癌中，Enhertu (Fam-trastuzumab deruxtecan) 現可在兩線或以上 HER2標靶治療失效的情況下使用。另外，年中的研究證實 Tucatinib 在這些病友延長存活率，只待通過批准上市。至於晚期荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的乳癌的治療上，若腫瘤同時帶有 PIK3CA 變異，則可用PIK3CA 抑制劑 Piqray (Alpelisib)— 它雖然不是首種針對這基因變異的標靶藥，卻是同類中最先通過認證。
• 不論腫瘤的原發器官，只要是帶有NTRK融合突變，可使用 TRK 抑制劑 Rozlytrek (Entrectinib) 治療。這是有史以來美國藥管局第三次按腫瘤的生物特徵而非原發器官通過一種藥物；其餘兩次是同為 TRK 抑制劑的 Vitrakvi (Larotrectinib) ，以及可以使用在任何帶有「微衛星不穩定性高」這種特徵的腫瘤的免疫治療 Pembrolizumab (Keytruda)。
• 其他實體癌症如前列腺、肝癌等，以及血科腫瘤如被套細胞淋巴瘤、原發性骨髓纖維化等，都有新藥出台。

已上市標靶藥物療效得到證實

以往研究顯示，治療帶有EGFR基因變異晚期肺癌的第三代標靶藥 Tagrisso (Osimertinib) 相比第一代標靶藥作為第一線治療，能延長無惡化存活率。而在荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期乳癌， CDK4/6 抑制劑 Kisqali (Ribociclib) 加上荷爾蒙治療相比單用荷爾蒙治療，亦能達致更長無惡化存活期。這些數據令兩種藥在2017年通過認證上市；而在2019年間，進一步資料顯示兩者都能成功延長總體存活率，為它們的臨床使用更添結實的基礎。

更多非專利藥及生物相似藥上市

成本較相宜，有望減輕癌友的負擔。

除藥物以外，各類生物檢測的發展也值得注意，下回再談。

黃曉恩醫生 內科腫瘤科專科醫生

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【蘋果基金】愛在心裏難開口 「啞漢」求赴台手術費

65歲的燊叔，不幸於5年前確診扁桃腺癌，他接受化療及電療醫治，可惜前年復發，他再做手術切除口腔內的腫瘤，可惜其後進行重建口腔的皮瓣移植出現血液循環欠佳情況，導致無法進食及說話，需要插胃喉輸送營養液，平日要用筆寫字與妻「交談」。「有口難言」下，燊叔變得脾氣暴躁，更曾萌起輕生念頭，幸妻子努力照顧令他重拾鬥志。他早前找到資料，希望到台灣接受口腔重建手術，正籌措40萬元醫療費。

燊叔患病前是救生員，在本港的泳池當值時曾多次落水救人，即使到外地旅遊亦曾作出援手。已婚的他，與妻子同住，發病前兩人經常外遊，生活算是寫意。

2015年7月，他因鼻咽有血求醫，其後確診第四期扁桃腺癌，右扁桃腺癌及右脷底有腫瘤。他指，當時聽從醫生建議進行電療及化療。翌年中，醫生在原先出現腫瘤的口腔位置發現一粒如米般大小的白色異物，院方即切除部份異物組織化驗。化驗指白色粒狀物並無癌細胞，但自此口腔內的傷口一直埋不了口，情況就有如「生飛滋」，有時進食時亦會因受刺激而劇痛。

至前年8月，他的右咽喉及右邊扁桃腺出現潰瘍，經檢查確診扁桃腺復發，而腫瘤位於右扁桃腺，更擴散至右扁桃腺、右脷底，且靠近內頸動脈，情況嚴峻。院方建議他接受切除腫瘤手術，並進行重建口腔的皮瓣手術，但其後發現皮瓣血液循環欠佳的情況。

手術後燊叔左頸肌肉繃緊，牙關緊閉至嘴巴不能張開，連吞口水都成為不可能的任務，由於嘴巴合不上，咽喉，聲帶及口腔受損，出現說話不清、不能吞嚥及不受控流口水。禍不單行的是，由於無法進食需要插胃喉協助輸送營養液維生。

燊嫂指，手術後丈夫無法進食，每日只能飲8包營養奶維生，體重由73公斤跌至68公斤。為幫丈夫康復，燊嫂常常給丈夫煲湯進補，但必須隔清渣滓，否則他無法吞嚥。

現時醫院安排他接受言語治療師輔導，及提供開口訓練器給他在家練習。他練習時十分吃力，試過痛得緊閉雙眼，漲紅了面，但訓練後嘴巴已能輕微張開。燊嫂指，丈夫積極練習，只因要與時間競賽，因若不練習鍛鍊，口腔肌肉會萎縮，以後無望開口，所以燊叔即使要服止痛藥止痛，亦要練習。現時他已由最初嘴巴緊閉連牙擦及訓練器都放不入，到已可輕微張口。

不過現時燊叔仍未能說話，平日要靠書寫與人溝通，聲帶只能勉強發聲，擔當翻譯的妻子雖大致上猜到他的意思，但有時都會聽得一頭霧水。

患病後燊叔已經停工，但有口難言，更插上胃喉，身心大受折磨，一度萌生自殺念頭。燊嫂指，照顧丈夫令她心力交瘁，丈夫亦因無法進食而情緒低落，試過拔掉胃喉，自行飲營養奶，燊嫂指當時擔心丈夫「落錯格」，故要貼身看護。其實她本身都是長期病患者，要定期覆診，去年得知丈夫的情況後，更憂心得一度在臉上出現白蝕。

燊嫂指不甘心丈夫餘生只能飲營養奶和要紙筆溝通，為重整下顎，他找到資料發現台灣長庚醫院有口腔重整手術，2010年馬尼拉人質慘劇倖存者易小玲，亦曾到台灣長庚醫院重建下顎，令燊叔希望可到台灣求診。

康復之路乍現曙光，只是到長庚醫院接受手術，最少要170萬台幣（約43萬港元），但患癌後他已停工，燊嫂亦辭去酒店保安一職，全天候照顧丈夫。二人現時靠積蓄及子女的家用度日，子女因有家累，逾40萬的手術費成為一家沉重的經濟負擔，冀有心人施援手，讓他可到台灣施手術，重拾最基本的生活質素和尊嚴。
到台灣施手術，重拾最基本的生活質素和尊嚴。

燊叔兩夫婦以往不時會外遊，但手術後只能在屋邨公園散散步。麥超億攝	1	燊叔只靠飲營養奶維生，妻子擔心他不夠營養，經常絛僸煲湯給他補充營養。麥超億攝	1	燊嫂稱煲湯時要徹底隔渣，因為丈夫不能吞嚥。麥超億攝

燊叔住在公屋單位，靠積蓄和子女的家用度日。麥超億攝		燊叔希望施手術切除左手手腕大面積皮膚，重建口腔。麥超億攝		燊叔接受手術後，左頸肌肉僵硬及牙關緊閉，喪失說話和吞嚥能力。麥超億攝

手術後，燊叔出現牙關不對稱的情況。麥超億攝		醫生在燊叔的左手手腕切去部份皮膚，移植到口腔內。麥超億攝		燊叔現時每日要飲8包營養奶，每月開支逾5000元。麥超億攝

燊叔利用言語治療師提供的開口訓練器，嘗試練習打開牙關，每次都痛到面紅耳熱。麥超億攝		燊叔現時近乎足不出戶，平日要靠閱讀打發時間。麥超億攝

「燊叔」現無力負擔手術治療費用，請各位善長支持他。「蘋果日報慈善基金」關顧主任正關注他的情況。

「燊叔」暖流之友編號：C4659
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報道全文：
【蘋果基金】愛在心裏難開口 「啞漢」求赴台手術費
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<順勢療法醫學會 9upper 「杜(盜)教授」>

今集講順勢療法。

話說順勢療法 (Homeopathy) 是 200 多年前由哈尼曼 (Samuel Hahnemann) 創立。他的理論是，如果疾病會導致某些症狀，那麼用其他也會導致這種症狀的物質加水稀釋 (記得要震)，就會醫好該疾病 (所謂的「相同者能治癒」)。

當時瘧疾流行，患者會出現全身骨痛，體溫忽冷忽熱，心跳加速等等，而他發現金雞納樹的樹皮的萃取物（奎寧， quinine）也能導致同樣徵狀，剛巧奎寧真的可以治療瘧疾， 於是順勢療法就開始了。

時至今日， 順勢療法療師宣佈他們能夠醫治多種疾病，包括花粉症、過敏性皮膚反應、腦損傷、女性不孕症、流感、失眠症等等。

究竟用任何物質加水稀釋是否真的可以令該藥劑有效呢？多年前英國一名註冊醫生 Dr Ben Goldacre (著名的反偽科學人士, https://www.badscience.net/about-dr-ben-goldacre/ ) 出過幾本書指出順勢療法的謬誤，而他已經認真計算過順勢療法的稀釋方法其實有多稀釋：

順勢療法中，典型的稀釋度稱為「30C」，即是一滴物質用 100 滴水稀釋，反覆做 30 次。這到底有多稀釋呢？答案是稀釋至 1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000 之一。

而再稀釋多 70 次, 在 100C 的順勢療法稀釋液中（順勢療法聲稱比 30C 功力更強），那滴物質已經被超過宇宙中的原子總數稀釋！

順勢療師會教你，其原則是，在每一次稀釋中加入振盪，甚至要用到皮革和馬毛表面來振盪（教授為什麼不提？不懂？還是聽起來太白癡吧），水便會出現原物質的印記。

至於水（一氧化二氫， H2O），是否真的能夠記住某物質的印記，而達到治療效果呢? 從來沒有人能夠提供真正科學證據。

當然順勢療法師只會對你講，現今科學不可以解釋， 不等於它沒有效用。

但其實早幾十年前， 已經有一名魔術師兼懷疑論者 James Randi 發出了一個價值 100 萬美金的挑戰。條件是他們能夠用嚴謹的科學鑑證方法，表現出超自然能力，當然也包括順勢療法。參賽者只需要能重複，非撞彩地分別出哪是水，哪是順勢療劑。挑戰舉行了足足 51 年， 卻沒有任何人成功過，而挑戰也在 2015 年完結了。

當然香港順勢療法杜大教授可能比全球其他順勢療法同行道行更深， 只不過在過去幾十年錯過了這個黃金機會。

那麼，機會嚟啦杜大教授！上年德國有一個所謂的偽科學調查協會 (Society for the Scientific Investigation of Parasciences, GWUP) 宣佈會提供五萬歐羅相 (折合近 45 萬港幣)，獎給勝出的順勢療法療師。

挑戰條件非常簡單，參賽者需要提供三種順勢療劑，協會會把這三種藥隨機放進 12 個樽內。參賽者只需要用任何科學或非科學的方法，正確地認出其中十一樽內含的藥，然後再重複這個步驟一次，那就可以勝出。

當然，如果水真的能夠把藥物成分記住，大教授也應該能夠用超乎現今科學的方法，「讀取」那些水份究竟記住了什麼，對吧？

要不然，順勢療師如果連自己配發的藥也沒有辦法認出，如果順勢藥廠製藥時出現錯誤，把藥物掉轉，又或者順勢藥劑過期，豈不對病人安全構成危險?

退開一萬步講，順勢療法藥劑越被稀釋作用就越強，那麼我買一支順勢藥劑再稀釋多一百次，會不會服藥過量中毒？又或者飲 50 支順勢藥劑，又會不會服藥過量呢？

其實早在 2010-11 年，英國已有團體抗議當地藥品店舖售賣順勢療藥。他們每人服食 84 粒順勢砒霜 (arsenium album) 藥物嘗試「自殺」。在 2012 年， 更有超過 100 人服食 caffea cruda （用咖啡豆做，作用聲稱是醫治失眠）。當然在這些團體抗議中，並沒有任何人出現任何毛病！

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