免疫組化：基因以外的癌症精準檢測

黃曉恩醫生 基本篇 發表留言 六月 1, 2018 0 分

首先澄清，免疫組化跟近年盛行的免疫治療是沒有關係的。此外，它用已確診癌友的腫瘤組織樣本進行，並非用作一般人士的癌症篩查。

 

全名是免疫組織化學染色法，雖不是什麼嶄新技術，但在現時基因檢測的年代，仍然在癌病的診斷及預測藥物療效方面，扮演重要角色。常見的例子是乳癌的HER2、肺癌的PDL1，都是用此法進行檢測。

 

基因檢測與免疫組化

各位忠實的讀者一定記得：原來正常的細胞累積一些致癌基因突變，會令它不受控地生長繁殖而成癌。雖說基因檢測可以驗出源頭病變，卻仍有一定局限性，如技術要求及價格都較高。免疫組化不但簡單快捷、靈敏度高，而且檢驗對象的是從基因繙譯出來、下游負責執行基因指示的蛋白，一方面反映基因，亦呈現細胞的實際運作情況。

 

免疫組化原理及步驟

簡單來說，把腫瘤樣本切片放到玻璃片上，加上把我們的檢測目標(例如HER2蛋白)「染色」的「藥水」，在顯微鏡下細看，便能發現細胞有否存在(或稱表達)這種蛋白、位置(細胞表面或其他)及定量(故報告有強弱等級或分數)。這種「藥水」其實是專門對應目標蛋白的抗體，會跟蛋白結合，然後把抗體攜帶色素沈澱，就如染色。

 

用於選擇藥物

免疫組化陽性是否代表可以選用相應的藥物？一般是的，如乳癌的 HER2。亦有例外，如PDL1免疫組化陰性，仍可使用抗PD1或抗PDL1免疫治療。如何界定陰陽？越強是否代表藥物越有效？則很複雜，下回再談。

 

科學與娛樂：各種基因檢測的用處

黃曉恩醫生 基本篇 發表留言 五月 29, 2018 0 分

 

我本來風趣幽默，平易近人，但談到科學，倒是嚴肅認真。基因測試是一籠統名詞，泛指技術本身，但應用在不同範疇，有的情況檢測準確度及臨床助益皆經研究證實，相反另一些情況則暫未有大型數據支持，甚至富娛樂性多於科學化。

 

有關癌症

在已經確診癌症的患者而言，基因測試是癌症精準治療的基礎，以供制定相對應的治療方案；這方面廣經研究證實，行之有效。

家族病例，尤其是多位近親年輕時患癌，可能意味家族裡遺傳了特定致癌基因突變。就算攜帶這類基因也不一定成癌，但檢測可能有助提高警覺。有利有弊，須由醫生或遺傳學家輔導後轉介進行。

至於市面上有推廣，於無高危因素的一般健康人仕，檢測血液中有否帶有循環癌細胞或DNA，所謂超早期癌症篩查，技術準確度成疑，亦未經大型研究證實其臨床成效。

 

其他範疇

產前檢測在母親血液提取胎兒釋放出來的染色體，檢測染色體套數異常的病症，如唐氏綜合症。準確度高，正臨床應用。

早前有保險公司以贈送基因檢測作招徠，是檢測先天對200多種藥物的反應；例如某種藥物，有的人分解較快，可能需加大劑量，其他人則相反。但這反應受許多其他因素影響，現時醫生亦不會以此作根據，用處有限。

同樣道理，預測患上肥胖、糖尿、心臟病等基因測試，並不可能全面包括所有有關基因及後天因素，況且健康生活是人人的基本責任，並不分基因。

最富娛樂性的要算天賦基因，聲稱能預測孩子性情長短處，甚至建議理想職業。科研基礎薄弱而立論牽強，更遑論其他衍生的問題(見另文)，而美國兒科專科學院及美國醫學遺傳及基因組學院皆強烈不建議消費者模式的兒童基因測試。

 

打著科學旗號的不一定科學，要小心分辨。

 

總之精準癌症治療

黃曉恩醫生 基本篇 發表留言 五月 23, 2018 0 分

 

精準癌症治療的精要，在於按每個腫瘤獨一無二的生物特性，選擇最合適的治療方案，以獲取最大的療效，並將不必要的副作用減至最低。精準癌症治療的有效實行，有賴兩方面：準確的生物標記檢測，並研發相對應的標靶藥物。

 

精準治療始於精準檢測

癌症是由不同的基因突變引起，這概念無疑是基因檢測的基礎。此外，其他有關細胞運作的檢測，尤其是蛋白表達，亦幫助我們了解腫瘤的實際操作。檢測多不一定好，因應腫瘤類別及臨床情況運用得宜，才是最重要。

 

針對靶點運用標靶藥物

以往我們運用很多標靶藥的方式，就像用化療般一體通用，籠統地抑制癌症有關的細胞生長信息傳導，並不會根據個別基因突變靶點有所篩選。現時我們對癌細胞的運作認識更仔細，研發新藥時基於特定靶點，有助釐清藥物的機理，用於最合適的病人。

 

科學發展一日千里，作為醫者必須拿揑各項檢測的應用及局限，並掌握治療的光譜；作為病友或家人亦可多了解這方面的資訊，作出眀智的抉擇。

 

基因檢測大潮流—你要追隨嗎？

黃曉恩醫生 基本篇 發表留言 五月 18, 2018 0 分

早前我接受媒體訪問，介紹癌症全面基因體檢測，引起不少迴響和諮詢，幾乎人人都有以下兩個問題：

 

我(跟幾個朋友)可以去做這檢測嗎？

別誤會，這檢測正確讀法是癌症(cancer)全面(comprehensive)基因體(genomic)檢測(profiling)，而非癌症/全面/基因/體檢(health check)。

它只供已確診癌症(尤其轉移性考慮個人化治療)的病友使用，同時檢測出三百幾個與癌症有關的基因，並整體性腫瘤突變負荷及微衛星不穩定性，以助選擇合適標靶及免疫治療藥物；並非供健康人仕作癌症篩查或預測用途。當然市場上有生物科技公司聲稱能在普羅大眾有此效能，又或測試所謂天賦基因預測孩子的性格潛能，科學理據薄弱，見另文詳述。

 

在哪裡可以做？

任何基因檢測，無論是否與癌症有關的範疇，都必須由有經驗的醫生或遺傳學家轉介及跟進：在測試前解釋測試是否適合及有機會引致的問題，如對投保及家人的影響，測試後因應個別臨床情況解讀報告。絕不建議自行前往化驗所進行檢測，更何況檢測公司質素參差。花費還不算，錯誤解讀及運用檢測結果可大可小，影響深遠。

 

下回會為大家簡述現時基因檢測的各類應用範疇，並它們是否有實際助益。

早前媒體報導：

https://www.am730.com.hk/news/健康/捕癌新法-驗多種基因突變助制訂治療方案-126297

http://s.nextmedia.com/apple/a.php?i=20180515&sec_id=4104&s=0&a=20391056

http://hk.on.cc/hk/bkn/cnt/news/20180515/bkn-20180515063034480-0515_00822_001.html

 

直搗黑勢力的戰略規劃

黃曉恩醫生 實戰篇 發表留言 五月 16, 2018 0 分

 

他大腿上長出一個腫塊，醫生給抽針出來的細胞竟像墨汁一樣黑！再仔細檢查，發現小腿上有一顆其貌不揚的黑色痣狀物，全身素描更顯示多處淋巴、肺膜及腹膜擴散。這一股名符其實運行全身的黒勢力，是轉移性黑色素瘤，非常具侵襲性，惡化速度快，一般前景並不樂觀，但近年的標靶及免疫藥物正改寫患者的命運。

有二至五成黒色素瘤帶有BRAF V600基因變異，可使用相對應的BRAF抑制劑，再加上MEK抑制劑雙管齊下，明顯縮小腫瘤的機會率達七成以上，並有效維持十個月以上。

至於無論是否帶有上述基因變異，都可使用免疫治療；抗PD1及抗CTLA4雙免疫治療藥物結合使用，五成情況明顯縮小腫瘤，無惡化存活期更接近一年。這些都是通過認證的方案，只是對於帶有BRAF變異的合適病人應先用標靶或免疫，醫學上暫無定案。

傳統的BRAF單一基因檢測可以準確驗出V600E及V600K等幾種常見變異，而全面基因體分析不但可以同時驗出其他BRAF的罕見變異種類(如L597S)，亦可把其他基因(如KIT，5%黒色素瘤帶有)甚至未知的變異檢測出來。兩者都獲美國藥管局認可為黒色素癌的檢測方法。

另一方面，前者需時3-5天，花費幾千港元，後者則需3-4星期，花費數萬元。況且就算驗出其他罕見基因，其相對應的標靶藥雖理論上有效，但無大型實戰數據。在不肯定的情況下，始終不會捨棄已通過認證的免疫治療，那驗出罕見基因至少在決定第一線治療的意義未必太大。

你猜病友如何抉擇？我跟他仔細商量，決定依傳統方法只驗BRAF基因。說來結果應快要出來，可以立刻決定治療方案了！

 

腫瘤基因體檢測—最怕白做

黃曉恩醫生 進階篇 發表留言 五月 9, 2018 0 分

香港人最怕「白做」。不少病友甚至醫生同儕對腫瘤全面基因體分析的成效存疑，擔心進行檢測後未必實際對患者有所助益，這是可以理解的。

 

一位從不吸煙、患晚期肺腺癌的女士，EGFR、ALK及ROS1基本的基因檢測顯示並無變異，有醫生建議化療，她帶同家人到來看我尋求第二意見。由於她集合這幾項臨床特徵，有一定機會帶有除上述以外的癌症驅動基因而適合用標靶藥，我提議進行更全面的基因體分析，可能有新發現，帶來新希望。女士仍未置可否，精明的女兒立即問道：「會否有機會白做？」我們可參考一些臨床研究，回答以下三個問題。

 

檢測後能否找出可對應的靶點？

數項研究指出，在高達四成至九成以上的情況，可通過全面基因體分析找到至少一個可以產生相應行動的靶點。

 

找到可對應靶點後能否確實有所行動？

一些真實病人的統計顯示，在約一成至四成的個案中，醫患確認按照檢測的提示，採取了實質行動，使用相對應的標靶藥物。至於為何有時驗出靶點卻沒有行動，原因包括病人身體狀況轉壞、病人不願意用藥、資源缺乏無法用藥、地方政策禁止使用新藥、沒有途徑參與合適的臨床研究等。

 

行動後能否對病情有助益？

這方面暫時數據仍很初步。當然，醫學文獻上報導過不少成功個案，但大型前瞻性的研究絕無僅有。有小型報告指在一般晚期癌病患者應用全面基因體分析繼而用藥，病情受控而得臨床助益的概率只低於一成。

值得注意的是：這似乎令人失望的概率是指普遍應用在所有患者而言，並有關從前較少標靶藥供選擇的時期；若現時應用在特定合適的病人，成效必大大提高。除了按病情決定誰適合進行基因體分析(見另文)，亦留意不能待病情太過晚期、身體狀況轉差時才使用， 而且預先好好溝通，了解病友的資源及意願。更重要的是，由於報告的用藥建議是由生物信息學家根據純科學數據撰寫，實際應用須由科學根底及臨床經驗兩者兼備的醫生，考慮病友獨特的情況後決定，而非盲從報告，才能真正有所助益。

 

從辦公室政治看癌細胞運作

黃曉恩醫生 進階篇 發表留言 四月 20, 2018 0 分

有位癌友是科學發燒友；從兩年前確診晚期癌病以來，她用心自學有關的新科技，亦自然是我這網站的擁躉！近來她進行腫瘤全面基因體分析後，又來問我有沒有更全面的檢測，讓她更了解自己的腫瘤及選擇最適合的治療方案。全面基因體分析一次過檢測三百至四百個與癌症有關的基因變異，並驗出微衛星不穩定性及腫瘤突變負荷，基本上夠全面了；但離開掌握癌細胞運作的所有機理，還差得遠呢！

 

從基因到蛋白

我們又要重溫一下生物學。一個細胞就像一家公司，基因是幕後主腦、動口不動手的策劃人，而蛋白就是前線員工、負責執行的打手。把信息從策劃者轉達到執行者，靠個中間人，叫信息RNA。策劃者傳訊給中間人的過程叫轉錄—以基因的一段DNA為模板，相對應的游離醎基一個一個沿著DNA停泊形成一串序列，再連接起來成為信息RNA。然後中間人傳訊給執行者，這過程叫繙譯—把信息RNA上的醎基序列解碼，每三個醎基代表一個氨基酸，氨基酸再連合成蛋白。上樑不正下樑歪，壞基因產生壞蛋白，任務是傳達生長及不死訊息給癌細胞，癌細胞便不受控。

 

辦公室政治的類比

如有雷同，實屬巧合。在辦公室世界裡，前線執行者分毫不差地實現幕後策劃人原來的計劃，幾乎不可能，癌細胞裡亦如是。

首先，策劃者會受許多人事牽制，未必會如實把計劃授予中間人，有些細節上三緘其口，有些時候又誇大其詞。癌細胞裡，一些情況會影響基因的表達，有時激活有時滅活，並不影響基因本身。這情況稱為表觀遺傳。

此外，無論中間人還是前線執行者都未必按指引勤勞地工作，但有些同事又會選擇性地過份熱心，或狐假虎威、假傳聖旨。癌細胞的轉錄體(即所有信息RNA)及蛋白分析，未必符合基因體預期，反而可能矛盾。例如某基因擴增，理應導致信息RNA及蛋白增多，現實卻未必。

還有，前線的工作軌跡，如他們浪費紙張令碳排放上升，或消耗咖啡杯麵，都影響工作表現。在癌細胞，這叫代謝組學。

最後，其他公司的表現都有關。癌細胞亦會受腫瘤微環境中，其他細胞如免疫細胞等、生長激素及物理因素等影響。

全方位了解癌症，除了基因體，還可以包括表觀遺傳、轉錄體、蛋白體、代謝組及腫瘤微環境檢測。話雖如此，技術亦可行，但要說臨床應用，暫時基因體檢測已算全面了。

 

標靶接力賽

黃曉恩醫生 實戰篇 發表留言 四月 18, 2018 0 分

 

「中了！」她舒一口氣，立時放鬆在診症室的椅子上。

這是兩年前的情景。當時她剛過五十歲生日，即確診第四期非小細胞肺癌，肺部及骨骼都有多發轉移瘤。她從不吸煙，是亞洲女性，患的又是腺癌，頗大機會帶有EGFR基因變異，適合以相對應的標靶藥物治療。加上她存有誤解，認為化療有百害而無一利，對化療極為抗拒，所以在等待基因報告的過程特別焦急。

中了！她的腫瘤果然帶有EGFR第19號外顯子缺失，她如願起用標靶藥。兩年來病情受控，除輕微肚瀉外，她與常人無異。她在公立醫院覆診，有空便過來我診所閒聊。

抗癌路上，病情的起起伏伏總不能避免。她現時頸上長出了新的淋巴結，全身素描更顯示腦部轉移。醫院給她進行EGFR基因T790M變異檢測：這種在腫瘤新增的變異是用過第一、二代標靶藥後來產生抗藥性的主要原因，卻有望用第三代標靶藥對付。可惜這次如意算盤打不好了，報告並無這種變異，公立醫院自然按正常程序建議她轉用化療，並腦部電療。她不服氣，又來找我。

我提議她進行更全面的基因檢測，結果發現了MET基因擴增，而這很可能就是抗藥性的原因！事實上，這雖不常見，醫學文獻上卻有提及。由於她堅決不用常規化療，我們決定試驗性地結合第三代EGFR標靶藥及MET抑制劑治療。效果非常理想，頸部淋巴消退，連腦部的轉移瘤都縮小，她又重拾自在的生活了。