每年的3月18日是全國愛肝日，今年愛肝日的主題是“生活需要愛心，也需要愛肝”。
在全國愛肝臟日之際，我們盤點近年來肝臟疾病研究領域的亮點研究，同大家一同學習肝臟疾病的研究進展。
news.bioon.com/article/6680232.html
【1】Nat Biotech：基因治療應用CRISPR/Cas9治療肝臟疾病
在過去35年基因治療發展進程中，James Wilson是其中一位開拓者，近期他把病毒載體和最新CRISPR/ Cas9技術結合，來應對罕見的遺傳性肝病。他主要是針對囓齒類動物進行實驗研究，該工作雖然給我們提供了新技術的希望，但也存在意想不到的障礙。
賓夕法尼亞州大學基因治療研究所的教授James Wilson是腺相關病毒（AAV）載體制造之父，該載體主要應用於基因治療。盡管早期一名病人死亡使基因治療研究停滯達數十年，然而經過這麼多年的發展，James Wilson教授的AAV載體已經被ReGenX授權，ReGenX公司對外授權不少的生物技術公司，正在開發新的基因治療項目。
James Wilson教授用AAV載體將CRISPR/Cas9基因編輯工具導入一種罕見代謝尿素循環障礙的小鼠模型中，該模型病症是由鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTC）缺失導致的。當該酶系中一種酶丟失或者缺陷，氨就會積累在血液中，循環至大腦，最終嚴重損傷大腦。據報道每40000名出生嬰兒中就有一名患有OTC的缺失。
【2】PNAS：新型化合物或可有效逆轉肝臟纖維化
肝臟的慢性損傷最終會產生不可愈合的傷口，而這種表現稱之為纖維化，其通常會取代正常的肝臟細胞，給肝臟帶來很多很多疤痕，最終影響肝臟的正常功能；近日一項刊登在國際雜志PNAS上的研究論文中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究鑒別出了一種新型藥物，其可以有效抑制肝髒中疤痕組織的積累，這種名為JQ1的小分子可以有效逆轉肝臟纖維化，並且幫助全球數百萬肝纖維化或肝硬化的患者。
研究者Ronald Evans教授表示，肝臟出現較多損傷後，疤痕組織自身就會引發更多的疤痕產生，實際上我們可以逆轉動物機體的肝纖維化，而同時我們也在開發治療肝纖維化的潛在療法。當肝臟處於損傷狀態時，激活星狀細胞的肝星狀細胞(hepatic stellate cells)的積累就會釋放維生素A，隨後維生素A就會流向肝臟損傷部位幫助修復肝臟損傷，然而隨著肝臟長期處於壓力狀態，健康的肝臟細胞就會被疤痕組織所移除，最終導致肝衰竭。
【3】Nature：再生學之肝臟保衛戰
肝臟有顯著的再生能力。許多研究都集中於不同類型的細胞如何補充損傷後的肝臟和膽管的能力，但卻不太清楚肝細胞自然死亡時如何自我更新。肝細胞穩定更新確保了肝髒保持適當的質量，並對健康至關重要。Wang等人為闡述這一問題，發現了小鼠健康肝髒中一群被低估的自我更新細胞群。肝細胞本身可能就在穩態中扮演這種“干細胞”角色，不過它們需要定位在肝臟的一個專門區域。
進食後，攝入的營養物連同任何毒素，被腸道吸收進入血液，並直接運送到肝臟進行代謝處理。肝細胞控制新陳代謝，並作為毒素的第一道防線。但肝細胞可在工作中受損，而慢性肝損傷是世界範圍內的主要健康問題。因此確定可以修復損傷的肝細胞群一直是深入研究的課題之一。
腸道富含營養的血液隨著門靜脈到達肝髒門脈區域，穿過肝竇，暴露於肝細胞下，進行代謝物和毒素的交換，並最終彙入中央靜脈。
【4】綠茶的又一大功效：逆轉肝臟損傷
肝癌在人類往往是致死性的，因為它往往在晚期才被診斷出來。但是，在動物模型中，一項新的工作發現了一種肝癌的潛在診斷生物標記物，以及一種潛在的方法來逆轉已有的肝髒損傷。這項研究將在費城舉行的2015AACR年會上報道。
Georgetown Lombardi綜合癌症中心的Ying Fu博士講解了這項新的工作，"肝細胞肝癌，最常見的一種肝癌，由於缺少早期診斷的生物標記物和確診後的快速致死性，這種癌症是世界癌症死亡的第三大病因。"
"在這項工作中，我們在兩種動物模型中發現，DNA（鳥嘌呤）的受損病變(γ-OH-Acr-dG)與肝細胞癌症相關。它有潛力成為早期診斷肝細胞癌症的生物標記物。"
【5】Cancer Cell：警惕高脂飲食帶來肝臟疾病
由代謝應激（例如通過高脂肪食物中的脂質）激活的免疫細胞會遷移至肝，與肝組織中的細胞相互作用，驅動脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎和肝癌的發展。
亥姆霍茲慕尼黑中心的科學家取得了這一發現，並由此確定了這些嚴重和普遍疾病以前未知的病理機制。他們的研究成果已發表在著名醫學期刊Cancer Cell雜志上。
脂肪性肝病主要是由於攝取過多的脂肪、糖，加上缺乏運動或久坐的生活方式導致，因此脂肪性肝病也被稱為非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。
如果脂肪肝成為慢性疾病，可以導致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。這些肝疾病（NAFLD和NASH），連同慢性病毒感染，是肝癌或肝細胞癌（HCC）的最常見原因。
【6】研發肝癌無創早期診斷新技術
日前，北京大學與首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院合作，研發出一種肝癌無創早期診斷新技術——甲基化CpG短串聯擴增與測序。該技術通過對患者血漿游離DNA中異常高甲基化CpG島進行全面測序分析，來實現對肝癌的早期診斷，是癌症診斷方法上的一個突破。研究結果發表於《細胞研究》。
CpG島異常高甲基化是一種非常有前途的腫瘤標志物，通過檢測血液中攜帶異常高甲基化CpG島的游離DNA而發現早期癌症，但一直進展緩慢。其瓶頸是缺乏能夠同時檢測大量CpG島的高通量技術。該技術可以在一個反應中同時檢測到近9000個CpG島；檢測下限可低至1～2個細胞的基因組DNA。
【7】美國華人科學團隊肝癌免疫治療技術再有新突破
美國華人科學家創辦的優瑞科生物技術公司(EurekaTherapeutics)首創靶向性免疫T細胞治療肝癌項目最近又獲得突破性進展，分別在試驗動物中的多個肝癌模型、多個病程階段裡得到認證，有望於2016年上半年在美國西海岸最大的癌症治療中心進入臨床實驗。
研究團隊負責人隆力16日向中新社記者介紹了這一最新進展。他指出，首先，一個靶向性免疫T細胞治療在進入臨床試驗前，需通過在試驗動物體內檢驗，證明免疫T細胞注射後可穿透多層生物屏障，到達腫瘤部位，對癌細胞實施選擇性有效率的攻擊。
隆力說，優瑞科的第一組試驗選擇了小鼠皮下接種的人肝癌模型。當腫瘤在小鼠皮下長到相當於普通人長了一個300克的腫瘤時，研究人員將制備的免疫T細胞通過靜脈或局部腫瘤內注射打入動物體內，靜脈注射後腫瘤生長速度顯著減緩，而局部腫瘤內注射後，腫瘤體積迅速縮小，兩周後75%腫瘤消失。
【8】CMGH：新型肝癌DNA檢測手段或改善患者生存率
一篇發表於國際雜志Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上的研究論文中，來自廣島大學的研究人員通過研究表示，對患者手術前血清樣本中的循環腫瘤DNA進行檢測或可幫助預測患者肝細胞癌的早期復發以及幫助指導療法的進行；肝細胞癌是一種常見類型的肝癌，其也是世界上引發癌症死亡的主要癌症。
研究者Atsushi Ono教授表示，我們發現，循環腫瘤DNA的水平可以准確反映肝細胞癌的進展以及療法的效應，隨著更深一步的研究，通過對循環腫瘤DNA的分析來進行的基因組特性的鑒別或可幫助指導個體化療法以及管理策略的開展。研究者對46名正在進行肝細胞癌切除療法額患者的機體的全基因組進行測序，同時獲取患者在術前和術後的血清樣本，隨後研究者對比了患者機體正常的DNA和腫瘤細胞DNA的差異，在所有的46份樣本中發現了DNA的突變信息。
【9】美國華人科學家團隊找到肝癌突破性治療技術
目前，利用靶向性免疫細胞治療癌症並不新鮮。根據2014年第56屆美國血液學會年會（ASH）上諾華公布的數據顯示，其CAR-T免疫療法CTL019治療白血病的完全緩解率甚至已經達到了92%！。
然而，免疫細胞治療實體瘤卻遲遲未見重大突破。
據中新網最新消息，中國留美科學家劉誠創辦的美國優瑞科生物科技公司(Eureka Therapeutics)首創發明了肝癌免疫細胞治療技術，該項目將進入另一個裡程碑，在美國進入肝癌臨床實驗，驗證病人使用後的安全性和療效。
為鼓勵創新性藥物研發，美國食品與藥物管理局（FDA）近年出台系列政策，對亟需的突破性創新類新藥審批設立了快速通道和優先審批政策。據劉誠透露，按照現在計劃，優瑞科有望在2017年左右完成早期臨床實驗，如果數據證實該技術對肝癌病人安全高效，就將進入快速審批通道，病人等待的時間將大大縮短。"
【10】乙肝福音！歐盟正式受理吉利德乙肝新藥TAF上市申請
美國生物技術巨頭吉利德（Gilead）近日宣布歐洲藥品管理局（EMA）已正式受理抗病毒藥物TAF（tenofovir alafenamide，25mg）治療慢性乙型肝炎（HBV）的上市許可申請（MAA）。在歐洲，乙肝是一個重大的公共衛生問題，據估計，整個歐洲大約有1400萬乙肝患者，每年新增HBV感染病例超過100萬例。TAF將為乙肝患者提供一種安全性大幅改善的治療方案，將促進乙肝的長期護理。在美國監管方面，上個月，吉利德向FDA提交了TAF治療乙肝的新藥申請（NDA）。
TAF（tenofovir alafenamide fumarate，替諾福韋艾拉酚胺富馬酸）是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI），該藥是吉利德已上市藥物Viread（替諾福韋酯，TDF）的升級版。在臨床試驗中，TAF已被證明在低於Viread十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒療效，同時具有更好的安全性，可改善腎功能和骨骼安全參數。
【11】賽諾菲彙聚全球頂尖乙肝病毒專家 加速乙肝治療創新步伐
乙型肝炎（乙肝）對我們來說並不陌生。長久以來，由於其傳染性和難治愈性，乙肝一直被人們稱為"沉默的殺手"。亞太地區乙肝病毒攜帶者占了世界總感染人數的75％，而中國則是亞太地區乙肝病毒感染的重災區。世界衛生組織（WHO）的最新研究顯示，中國約有9000萬乙肝病毒攜帶者，幾乎占了全國人口的7％。乙肝治療一直是醫學界難題：一方面現有乙肝病毒感染人群總數居高不下，另一方面仍然不斷有新生兒通過母體感染乙肝病毒①。在疫情控制日益嚴峻的情況下，目前乙肝抗病毒治療方案的效果卻差強人意。
為尋求未來乙肝病毒藥物研發新方向，賽諾菲亞太研發總部和武漢協和醫院近期聯合舉辦了第一屆乙肝病毒研討會，彙聚了多名全球頂尖專家。此次研討會彙集多方智慧，對乙肝病毒與肝癌之間的分子聯系進行了深入探討，總結了乙肝與肝癌治療領域的各項挑戰，致力加速乙肝治療的創新步伐。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院感染病科主任、感染性疾病與免疫研究所所長楊東亮教授主持了本次研討會。
【12】世衛組織發布首份乙肝治療指南
世衛組織發布了有史以來第一份慢性乙肝治療指導。慢性乙肝是一種通過血液和體液傳播的病毒感染，它損及肝髒，每年估計會造成65萬例死亡，其中大多數死者處在低收入和中等收入國家。
從全球情況看，約有2.4億人攜帶慢性乙肝病毒，非洲和亞洲的感染率最高。慢性乙肝感染者面臨的死於肝硬化和肝癌的危險更高。
已有可防止罹患這些疾病，從而延長其生命的有效藥物，但存在這類藥物需求的大多數人尚無法獲得藥物，或者只能得到非規範治療。出現這種境況的一個原因就是在什麼人應當得到治療以及應當使用何種藥物方面缺少面向各國(尤其是低收入和中等收入國家)的以證據為基礎的清晰指導。
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