口服標靶治療藥物常見的副作用與處理方法
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癌症的標靶藥物治療在近幾十年來迅速的蓬勃發展，因此在抗腫瘤醫學領域上又是另一項新的治療趨勢。到底傳統化學治療與標靶治療有什麼不同呢? 化學藥物可以有效地攻擊腫瘤（癌）細胞生長與分裂過程中抑制所需要的物質，最後導致的毒性作用而殺死癌細胞，但是對體內正常細胞的傷害也不小，可能出現的副作用有毛髮掉落、皮疹、口腔黏膜發炎、腹瀉或便祕、皮膚感覺異常、味覺改變、骨髓抑制，尤其是腸胃道的毒性，會導致程度不等的噁心及嘔吐。不過，上述這些副作用發生的部位與機率會因所使用的化療藥物不同而有所差異。標靶治療藥物機轉是為具有專一性以特定分子作為標的，並切斷腫瘤（癌）細胞增生之訊息傳遞路徑，經過一連串的結果而阻礙血管新生(angiogenesis)或酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor; TKI )而導致腫瘤萎縮、抑制腫瘤轉移進而緩解症狀、改善生活品質及延長疾病穩定期。標靶治療藥物在副作用方面雖然是比傳統的化療來得少，但是吾人仍然不可以輕忽。
口服標靶藥物的介紹
口服劑型的標靶藥物取代了過去病友必須到醫院使用針劑給予治療的不便，也提高患者服藥的方便性與順從性。目前國內核准的口服標靶藥物，如表1。
口服標靶藥物常見的副作用與處理方法
愛瑞莎 (Iressa)與得舒緩 (Tarceva)藥物主要是表皮生長因子接受器 (epidermal growth factor receptor, EGFR)之酪胺酸激酶抑制劑 (TKI )，可專一性的抑制表皮生長因子接受器之酪胺酸激酶的活性，最後達到抑制腫瘤生長、血管新生、腫瘤轉移的訊息傳遞。這類藥物常見副作用會有不同程度的腸胃道與皮膚毒性，在腸胃道副作用方面可能會出現腹瀉、噁心、嘔吐等症狀，約有 75 %病患接受藥物治療時可能會有輕度到中度的腹瀉情形，如果以上這些症狀持續進展惡化就必須應接受治療，甚至短期停止服用標靶藥物，當症狀改善後可以重新開始原劑量來治療。約有 62-79 %會有皮膚反應發生，包括類似痤瘡樣的紅疹 (like acne form of skin rash)、皮膚乾燥 (xerosis)、指甲變化 (nail changes)、甲溝炎 (paronychia)，對於以上皮膚毒性的評估方式可以根據美國國家癌症研究院不良事件常用術語標準(National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0，NCI-CTC)，如表2，再進行適當的治療方式，如表3。其他罕見之不良反應有眼睛疼痛、結膜炎、間質性肺炎等，若病患在用藥期間開始出現呼吸困難、發燒、咳嗽等呼吸症狀惡化，應立即停止使用藥物，並立即瞭解可能之原因。基利克(Glivec) 藥物是蛋白酪胺酸激酶專一抑制劑(inhibitor of specific protein tyrosine kinases)，能有效抑制血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor PDGF)接受體，可抑制慢性骨髓性白血病癌細胞生長的多重標靶藥物。柏萊 (Sprycel)藥物是用於經使用過基利克藥物劑量400 mg治療後有抗藥性或耐受性無法忍受情況下的另一個治療選擇。基利克與柏萊可能出現顯著的副作用(發生率 >10 %)與處理方法如下:
1. 腸胃道可能會有噁心、嘔吐、腹瀉等，基利克隨餐服用、使用止吐藥物是可以緩解噁心嘔吐症狀或給予止瀉藥以緩解腹瀉引起的不適感。
2. 體液滯留可能會導致眼眶周圍水腫(Periorbital edema)、周邊水腫(Peripheral edema)，最常見的是腳水腫，肺積水導致的呼吸困難是比較少見，但是用藥期間仍不可掉以輕心。建議可以減少鹽份的攝取，如果有嚴重的水腫在必要時可以加上利尿劑。
3. 發燒、頭痛、肌肉疼痛、關節痛可以使用非固醇性抗發炎 (non-steroid anti-inflammation，NSAIDs)藥物來緩解。
4. 約有31~40 %的病患仍會有皮膚反應，依據不同皮膚侵犯程度給予治療，如表3。
5. 長期服用基利克仍然會有骨髓抑制的副作用，可能會有輕度到中度的顆粒性白血球低下、血小板低下、貧血，當絕對嗜中性白血球數量低於1000/mm3、血小板數量低於50000/mm3，應該先暫停基利克的治療。蕾莎瓦(Nexavar)及紓癌特 (Sutent)是一種多重激酶抑制劑(multitargeted kinase inhibitors，MKI)，會阻斷癌細胞及血管內皮細胞生長(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)有關的訊息傳導過程並直接引發細胞凋亡，同時抑制腫瘤血管增生，藉此減少血液供給、及減緩癌細胞的生長。多重激酶抑制劑這類藥物常見的副作用包括腹瀉、黏膜炎、肌肉痛、疲倦、皮膚反應等症狀，對於皮膚反應造成的毒性有禿髮、皮膚色素沈積、紅斑、紅疹搔癢、皮膚乾燥、尤其是手足的皮膚反應(hand-foot skin reaction，HSFR)有相當高的整體發生率，約9-62%，並且在服藥後的45天內會出現症狀。對於手足症候群的分級與處理方法，如圖1。泰嘉錠 (Tykerb)是一種雙重酪胺酸酵素抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)，會同時抑制Erb-1以及Erb-2接收器。對於轉移性的乳癌以及發炎性的乳癌，特別是腦部有轉移的時候，是一個有效的藥物。常見的副作用包括腹瀉、疲倦、皮疹、手足症候群等症狀，可能也會造成心臟方面的影響，所以開始泰嘉錠治療前，應該先測量評估病患的左心室搏出分率(left ventricular ejection fraction，LVEF)，若治療期間發生充血性心衰竭(congestive heart failure，CHF)，並且LVEF下降介於20-40 %，應立即停止泰嘉錠治療。當LVEF回復至正常值，可每日以1000 mg較低的劑量重新開始給藥。
隨著口服標靶治療藥物成功的被研發上市，對於轉移及晚期的癌症病患在對抗頑固性的癌症上，多了一項利器，不同領域科學家探索更明確致病基因，進而研發標的治療的新藥，能夠為了這場抗癌戰爭取得更佳的優勢。口服標靶治療在臨床上為病友帶來許多優點，不論是生活品質、治療效果與方便性都相對提高，但是要面對的是昂貴的藥物費用，未來期待口服標靶抗腫瘤藥物能夠更平價也更有效。
表1 國內核准的口服標靶藥物與成人建議劑量
| 學名 | 中英文商品名 | 規格含量 | 適應症 | 用量用法 |
| Dasatinib | 柏萊(Sprycel) | Tablet/50 mg | 慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML) | 每天二次，每次70 mg |
| Erlotinib | 得舒緩(Tarceva) | Tablet/150 mg | 非小細胞肺癌 (Non small cell lung cancer, NSCLC) | 每天一次，每次150 mg |
| Gefitinib | 愛瑞莎(Iressa) | Tablet/250 mg | 肺腺癌 (Adenocarcinoma of lung cancer) | 每天一次，每次250 mg |
| Lapatinib | 泰嘉錠(Tykerb) | Tablet/250 mg | HER2呈陽性之乳癌 | 每天一次，每次1250 mg |
| Imatinib | 基利克(Glivec) | Tablet/100 mg | 慢性骨髓性白血病 (Chronic myeloid leukemia, CML) 惡性胃腸間質肉瘤 (Gastrointestinal stromal tumor, GIST) | 每天一次，每次400-600 mg |
| Sorafenib | 蕾莎瓦(Nexavar | Tablet/200 mg | 腎細胞癌 (Renal cell carcinoma, RCC) 肝癌 (Hepatocellular carcinoma) | 每天二次，每次200 mg |
| Sunitinib | 紓癌特(Sutent) | Capsule/12.5mg | 腎細胞癌 (Renal cell carcinoma, RCC)惡性胃腸間質肉瘤(Gastrointestinal stromal tumor, GIST) | 每天一次，每次50 mg |
表2 美國國家癌症研究院不良事件常用術語標準 (NCI-CTC)
| 等級一(NCI-CTC grade 1) | 斑點狀疹、丘疹或無相關症狀之紅斑 |
| 等級二(NCI-CTC grade 2) | 斑點狀疹、丘疹或有相關症狀會癢的紅斑；局部性脫屑反應或是相關病灶已經影響到百分之五十以下的身體表面區域 |
| 等級三(NCI-CTC grade 3) | 全身出現有症狀的紅斑，或是斑點狀疹、丘疹、小囊狀出疹；或皮膚脫屑反應已經影響到百分之五十以上的身體表面區域，影響日常生活。 |
| 等級四(NCI-CTC grade 4) | 出現全身性脫屑、潰瘍性或水泡型皮膚炎，影響日常生活。 |
| 等級五(NCI-CTC grade 5) | 死亡 |
表3口服標靶藥物引起皮膚反應之治療指引
| 局部性治療 | 全身性治療 | |
| 等級一 |
1. 類固醇皮膚製劑 * 0.02-1 % Hydrocortisone cream 2. 抗生素皮膚製劑 * 1 % Clindamycin Gel * Mupirocin cream 3. 含碘之洗劑 (不含酒精) |
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| 等級二 |
1. 類固醇皮膚製劑 * 2.5 % Hydrocortisone cream 2. 抗生素皮膚製劑 * 1 % Clindamycin Gel * Mupirocin cream * 1 % Pimecrolimus cream |
1. Doxycycline 100 mg 每日2次 2. Tetracycline 250 mg 每日2次 3. Minocycline 100 mg 每日2次 |
| 等級三 | 採用第二級皮膚反應的治療方式，並同時在嚴重部位蓋上已加入生理食鹽水的敷布冷敷。 |
1. Doxycycline 100 mg 每日2次 2. Tetracycline 250 mg 每日2次 3. Minocycline 100 mg 每日2次 4. Prednisolone 5 mg 每日2次 |
| 皮膚乾燥症 | |
| 乾燥 | 1.注意防曬並且用溫水洗臉 2.使用保濕成份的乳液 3.若皮膚出現搔癢，可以使用抗組織胺藥物緩解 |
| 濕疹 | 使用弱效的外用類固醇，約1~2週 |
| 裂紋 | 1.使用丙二醇水溶液製劑、水楊酸軟膏或Comfeel水合膠布 2.若出現感染時，可加入抗生素外用軟膏 |
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甲溝炎 |
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| 非藥物方式 | 1. 穿上較厚的棉手套或棉襪、在患處置軟墊 2. 避免穿上太緊的鞋子 |
| 藥物方式 | 1. 使用局部抗生素或抗黴菌藥物軟膏，嚴重者可加入外用類固醇製劑 2. 有出現化膿性肉芽，可以使用硝酸銀(silver nitrate)治療 |
延伸閱讀 :
http://cisc.twbbs.org/lifetype/index.php?op=ViewArticle&articleId=1823&blogId=1