生酮飲食, 病人實在不宜自行嘗試

師兄隨筆 ( 28-08-2019 )
生酮飲食, 病人實在不宜自行嘗試

師兄隨筆 ( 28-08-2019 )
《香港癌症策略》記者會 / 食物及衞生局局長陳肇始教授
食物及衞生局局長陳肇始教授於七月二十六日在《香港癌症策略》記者會上,公布首個就香港癌症防控工作而制訂的全面計劃。以下是陳肇始教授在記者會上的開場發言:
各位傳媒朋友,多謝大家蒞臨今日的記者會。記者會目的是介紹首份《香港癌症策略》。透過制訂的這個策略的工作,令工作優次和方向可以更加清晰,亦希望可以減低癌症對本港帶來的負擔,以及改善癌症病人的生活質素,提高存活率。
癌症是全球的公共衞生問題,並是香港的頭號殺手。在過去五年,每日平均有超過35人被癌症奪去寶貴生命。隨着人口老化和人口增長,我們相信癌症的新增個案和相關的醫療負擔將會增加。
政府高度重視癌症防控的工作。我們早於二○○一年成立「癌症事務統籌委員會」(委員會),現時由我擔任主席,成員包括衞生署和醫院管理局(醫管局)外,還有癌症專家、學術界人士、公私營界別醫生,以及公共衞生界別的專業人士,負責制訂本地癌症防控的方向、措施、策略,並督導涵蓋癌症預防、篩查、監察、治療和康復等工作的方向,癌症的科研都是重要的一環。
事實上,政府多年來一直投放大量資源對抗癌症。在預防方面,政府自二○一八/一九年度起每年撥款五千萬元予衞生署鼓勵市民採取健康生活模式,以預防癌症等非傳染病,當中包括推行《邁向2025:香港非傳染病防控策略及行動計劃》。此外,衞生署自二○○四年推行「子宮頸普查計劃」,而「大腸癌篩查先導計劃」亦已於二○一六年九月推出,並由二○一八年八月轉為恆常項目。在二○一九/二○年度,該兩項計劃的撥款共約二億三千萬元。
在醫療技術及設備方面,政府亦非常注重,政府分別預留二千億元及二千七百億元撥款推展第一個及第二個十年醫院發展計劃,當中包括增建新的腫瘤中心、擴展放射服務,以及增加手術室及病床數量等,提升醫管局治療癌症的服務量。除了新的腫瘤中心,現時有五、六間醫院會將其治療癌症的服務量提升和整合。我們亦預留了五十億元撥款供醫管局添置醫療設備,包括引入用於癌症治療的先進醫療儀器及技術。藥物方面,我們在二○一九/二○年增撥了四億元經常資助供醫管局擴闊藥物名冊。醫管局並已把自費藥物納入安全網資助範圍的編配優次順序工作由每年進行一次增至每年兩次,以加快把合適的自費藥物納入安全網的資助範圍,讓病人得到更適切的援助。
為何我們需要《香港癌症策略》?政府致力加強癌症防控的工作,而《香港癌症策略》是香港首個就癌症防控工作而制訂的全面計劃。今日有很多癌症事務統籌委員會委員出席記者會,於去年的癌症事務統籌委員會會議,他們一致認為政府有需要整合和完善癌症防控策略,使政府以更具策略性、協調和主動的方式,以更以人為本的方式推行相關的癌症工作,以應對癌症對市民健康和社會帶來的挑戰。在過程中,政府亦可以加強與醫學界及病人組織等相關持份者的溝通、聯繫及合作。委員會在制訂策略時,參考了世界衞生組織的建議、國際間做法,亦考慮到本地的實際情況。
《香港癌症策略》是首個就香港癌症防控工作而制訂的全面計劃,顯示政府對癌症防控的決心。《香港癌症策略》在政策層面可以更加對焦癌症防控工作,並與政府致力發展基層醫療健康的方向一脈相承。在全港性的層面,我們透過以人為本的措施、資源上的配合,以及與社區夥伴合作,加強預防癌症和為受癌症影響的市民紓緩其痛苦和焦慮。當中,我們會建立新的網上資源中心,讓市民尤其是病人和照顧者,得知確診癌症時可以怎樣面對、可得到甚麼資訊、有甚麼支援或支援小組可給予援助。
透過制訂《香港癌症策略》,我們找出現時服務的不足之處。當我們全面去看的時候,希望不足的地方可以做得好些,並就患者可能經歷的複雜過程的不同階段,逐一制訂具策略性的工作優次和方向,當中涵蓋預防、篩查、及早識別和診斷、治療、存活以至紓緩治療,從而提高癌症病人以至其家人的生活質素。
為加強與社區組織合作,我們亦將建構「癌症伙伴網絡」,一個包含社區夥伴的參與平台。透過完善的統籌,我們可匯聚所有重要資源,善用民間智慧,釐清社會各方的角色,以期加強對癌症病人、癌症康復者及照顧者的全方位支援。當中,尤其是加強對於存活癌症病人的照顧。
此外,首間地區康健中心將於二○一九年第三季在葵青區落成,提供的服務包括健康推廣及疾病預防計劃,這有助識別及管理與癌症有關的早期風險因素,減低市民患癌風險,鼓勵市民保持健康。
與此同時,我們將更具承擔,提供資源支援與癌症共處的人士,並審視如何透過數據收集、科技和研究,更有效地制訂和實施癌症相關政策。
未來跟進工作有很多,《香港癌症策略》今日正式推出後,食物及衞生局、衞生署及醫管局會聯同醫療界的夥伴、癌症康復者和社會各界人士,積極落實各項措施,達致預期成果。
我特別一提,當中在科研方面,除了食物及衞生局會在香港推行大型的基因組測序計劃外,政府已撥款100億元在香港科學園建設InnoHK創新香港研發平台,亦已收到多間國際領先的本地、海外及內地大學院校及研發機構,就進駐研發平台遞交的建議書。其中「Health@InnoHK」將會專注醫療科技的研發,例如藥物開發、個人化醫療、分子診斷、疫苗研發及另類療法等。我們相信透過加強在醫療科技的研發,將會為預防、診斷和治療包括癌症等疾病帶來裨益。
最後,我要多謝癌症事務統籌委員會成員、多位專家及不同組織的專家提供寶貴的意見,以及食物及衞生局、衞生署及醫管局的同事的努力,令《香港癌症策略》可以順利推出。
推行《香港癌症策略》是一個重要的里程碑,標誌着我們要攜手對抗癌症,而非意味着終結或開始。我們會聚焦七大範疇,包括癌症監測、預防和篩查、及早發現和診斷、適時及有效的治療、科技與支援、存活及紓緩治療,以及癌症科研。我們亦一定會加強在政策上的支持、提供適當的資源、在政策推行時更加以人為本、多與社區合作、在基層醫療方面多做工夫。透過政府、醫管局和全體委員的同心協力,聯同私人醫療界別及民間社會的積極貢獻,我們希望可以在社會燃起癌症可以預防及可以醫治的盼望。當然,存活亦是非常重要。
食物及衞生局局長陳肇始教授(中)、衞生署署長陳漢儀醫生(左二)、醫院管理局總監(聯網服務)高拔陞醫生(右二)、食物及衞生局研究處總科研評審主任馬紹強醫生(左一)和香港癌症資料統計中心總監黃錦洪醫生(右一)今日(七月二十六日)公布《香港癌症策略》。
延申閱讀 :
Hong Kong Cancer Strategy( Summary report )
Hong Kong Cancer Strategy( Full report )
社媒有操守減收不實癌症資訊 阻擋氾濫成災的治癌秘方

每日瀏覽 Facebook ,YouTube,Whatsapp 等社交媒體(社媒) ,是絕大部分都市人的生活習慣。社媒的高流動性讓消息傳送變得方便,卻同時放大錯誤資訊擴散速度及影響範圍。網上一些有關治療癌症「偏方」,點擊率更達百萬。這些資訊大多沒有科學根據,誤信不但延誤正統治療,嚴重更會對人構成傷害。華爾街日報指,有人因著網絡平台的便利,散佈偽醫學理論或不實癌症資訊,更大力推銷藥物、保健產品。為杜絕網上假資訊,主要社媒已開始採取行動管制假新聞,限制用戶上傳不可靠資訊,免得有人誤信而影響健康。
華爾街日報報導,Facebook 於今年6月改變新聞上傳的演算法,調整用戶能看到的內容,大大減少宣揚「偏方」或健康產品的貼文。Facebook 表示,某些被刪掉或減少的貼文,內容多涉及銷售偽營養品,如宣稱含蘇打粉的混合物注射可治療癌症。若讓這類誤導醫療資訊再於網上廣傳,引發的後果是非常嚴重。
Google 旗下 YouTube 亦採取行動,切斷上傳「虛假治癌方法」廣告的渠道。母公司 Alphabet 發言人表示,為了降低用戶接觸可疑資訊的機會,正與醫學界合作評估用戶上傳之內容,一經確認是沒有科學根據或醫學界相信屬「陰謀論」式的媒體廣告,將限制其上傳次數。
此外,杜克癌症研究所腫瘤學家福蜜柯‧其諾(Fumiko Chino)指,某些人不斷吹噓和散播「偽醫學」內容,配上似是而非的論證,然後渲染為具說服力的防癌秘笈,其真實目的是「行銷」。她和其他醫生均認為宣揚錯誤資訊的網站和社群媒體不計其數,如今 Youtube 和 Google 兩大社媒針對不實的健康資訊採取行動,實屬矽谷科技界「端正平台」的重點行動。不過網路平台自發性篩檢「錯誤健康資訊」也不容易,除了訊息海量,亦會令部份人覺得這種「自我審查」是打擊言論自由,甚至是對某些「療法」的偏見。
Crystal Siu / 癌症資訊網
延申閱讀 : https://on.wsj.com/2Lx95jq
香港大學開發首個蛋白質優化平台 提升基因編輯酶的準確性和效率

蛋白質優化工程能夠改良抗體、生物酶及其他蛋白質如基因編輯酶等,賦予新的特性或提升現有功能,以實現臨床和研究應用的需要。修改氨基酸序列是蛋白質優化工程中的核心技術之一。近年,CRISPR-Cas基因編輯酶已成為醫學研究的重要工具。全球科學家正努力改良CRISPR-Cas酶,借修改其氨基酸序列,在多點位置換入其它氨基酸,以提高基因編輯的準確性和效率,以及提升修改致病基因治療的安全性和有效性。
香港大學李嘉誠醫學院(港大醫學院)生物醫學院的研究團隊成功開發一套嶄新技術,能夠大量組裝及有系統地引入多點修改到蛋白質的變體之中,並以條形碼編碼同時分析各個組合於篩選過程的頻率變化,於眾多組合中尋找出最合適的組合修改。該研究已於國際科學期刊《自然 – 方法》雜誌刊登(按此瀏覽期刊文章),並已提交專利申請。
目前改良CRISPR-Cas酶以及其他蛋白質的挑戰,在於從眾多氨基酸序列組合變化中,篩選出最合適的氨基酸替代組合。過多或過少的修改,可能對提高基因編輯酶的準確性和效率有負面影響。然而多個氨基酸變化的組合效應難以預測,並且隨著每個額外氨基酸的修改,蛋白質變體組合數量亦大量增加。傳統定點誘變技術可逐一產生蛋白質變體,但不能建立具有多個變化的大型氨基酸變體文庫作大量的同時平行分析(massively-parallel analysis)。發展新的技術平台,以大幅提高組裝和分析蛋白質變體的能力,有助於加速開發新一代高效基因組編輯酶。
港大醫學院研究團隊開發的嶄新技術,能夠大量組裝及有系統地引入多點修改到蛋白質的變體之中,並以條形碼編碼同時分析各個組合於篩選過程的頻率變化,於眾多組合中尋找出最合適的組合修改。這方法比傳統以逐一建構及檢測個別定點突變的變體,更為省時,且成本可大幅降低之餘,更可以直接於人類細胞表徵基因編輯酶及其他治療性蛋白質的活性。研究團隊通過其命名為「CombiSEAL」的技術,成功篩選出擁有更高基因編輯準確性的新Cas9基因編輯酶變體。新變體在不損失活性及靶點選擇範圍的同時,降低基因編輯錯誤的可能性。CombiSEAL技術平台易於使用,可以用作高通量篩選並改良更多臨床應用的蛋白質,以提升其治療效果。
研究結果和意義
SpCas9 是CRISPR-Cas系統中最被廣泛應用的基因編輯酶。研究團隊利用CombiSEAL技術,快速建造了948個SpCas9變體,這大型的蛋白質文庫中,每個變體包含1至8個氨基酸的替代式修改。團隊將這文庫遞送到人類細胞中進行測試,有系統地量化每一個變體的基因編輯效率和準確性。此項研究中,所被表徵SpCas9蛋白變體的數量,大大超過所有迄今已被報導的研究的變體總和(參考附圖圖表一)。團隊成功篩選出可降低基因編輯錯誤的兩個新變體Opti-SpCas9 和OptiHF-SpCas9,其中Opti-SpCas9擁有較高的基因編輯活性。CombiSEAL的簡單一鍋式反應技術,可製造大型變體文庫,並以短讀測序(short-read sequencing)帶有序列條碼的蛋白變體,以分析每個組合的頻率變化,大幅提高篩選的通量。研究團隊未來可進一步擴大測試的規模,從而挑選出更優秀的變體。

這項研究的重要性包括:(1)港大醫學院團隊開發的CombiSEAL平台,突破傳統技術,首次引入序列條碼標籤蛋白基因的變體,成功以高通量測序方法,快速分析多點氨基酸的變化組合,以瞭解變體組合與蛋白酶活性的關係。新的技術平台可以廣泛應用於不同領域的實驗室,例如生物醫學、應用醫學,新藥及抗體開發和生物科技等,實現高通量表徵及篩選蛋白質變體。領導這項研究的港大醫學院生物醫學學院助理教授黃兆麟博士表示:「這是一個大規模的構建與測試平台,用於尋找最佳變體組合以優化蛋白質。一鍋式組裝技術和引入序列條碼,大大減少了建構變體庫及其功能表徵的時間和成本。」(2)團隊篩選出新改良的基因組編輯酶變體Opti-SpCas9。黃兆麟博士指出:「Opti-SpCas9的準確性較高,對改善基因編輯術在臨床應用的安全性很有幫助,它同時擁有高編輯效率和保持了廣泛靶點範圍。」Opti-SpCas9與其他新改良的SpCas9變體不同,它是唯一可用於U6啟動子下,可轉錄含有額外5’guanine的gRNAs,而不影響其效率的改良版(參考附圖圖表二) ;而這個特質有一個很重要的應用,因為要進行成千上萬sgRNA的大型基因組掃描(CRISPR-based genetic screen),必須要使用效率良好的U6啟動子,而Opti-SpCas9正具備進行大型掃描所需要條件,因此它將可以廣泛地被應用於高通量基因組篩選研究。
過往相關研究
黃兆麟博士致力開發各種基於組合遺傳學的高通量篩選技術,用以剖析包括癌症在內等疾病的致病機理,從而制定新的治療策略。早前的研究工作開發了用於分析基因相互作用的CombiGEM技術。研究成果已於2015年在《自然 – 生物技術》和2016年在《美國國家科學院院刊》期刊上發表。此外,該團隊於2016年在國際期刊《遺傳學年度回顧》中發表了一篇評論文章,闡釋CombiGEM技術解決生物醫學研究的潛力和挑戰。而本項研究中開發了新的組合遺傳學技術CombiSEAL,更開拓了組合遺傳學於蛋白質優化工程的全新應用。
關於研究團隊
這項研究是由香港大學李嘉誠醫學院生物醫學院黃兆麟助理教授領導。本研究的第一作者為港大醫學院生物醫學院博士後研究員蔡正姿博士。其他研究員包括博士後研究員周鵬博士、碩士生袁紫璐、碩士生陳迦靜、博士生徐峰、助理研究員Dawn Thean。其他合作研究人員包括劉鳴煒復修醫學中心的鄭宗立助理教授團隊,以及澳門大學健康科學學院黃冠豪助理教授團隊。
鳴謝
本項研究主要獲得香港大學研究啟動基金和補助基金、裘槎基金會啟動基金、及香港研究資助局研究基金(ECS-27105716,TRS-T12-710/16-R)等資助。其餘研究資金來自瑞典研究資助局研究基金(2016-02830)、國家自然科學基金(81672098)、及澳門政府 (FDCT 085/2014/A2)和澳門大學(MYRG2016-00211-FHS, MYRG2018-00017-FHS)等資助。
Cecilia / 癌症資訊網
中大為5,000港人免費驗腦 開展人口基礎研究追蹤本港腦健康狀況
「中大護腦同行計劃」合作團隊合照。
(左起) 中大醫學院內科及藥物治療學系利國偉腦神經學副教授梁慧康醫生,以及麻省總醫院Henry and Allison McCance 腦健康中心聯合創辦人及聯合總監、J.P. Kistler 基金腦神經科教授、哈佛大學醫學院腦神經科教授及洛德研究所成員Jonathan ROSAND.
香港中文大學(中大)醫學院開展「中大護腦同行計劃」(計劃),為5,000名香港永久居民提供免費臨床諮詢及檢查,長期追蹤和跟進他們的腦健康狀況。是次計劃為全港首個同類型人口基礎追蹤研究,旨在了解遺傳和生活因素如何引致由中年開始發展的腦神經疾病。
隨著戰後嬰兒潮時期出生的人步入老年,香港65歲或以上人口將於未來20年上升逾一倍,由2016年的116萬人(佔總人口16.6%)升至2036年的237萬(佔總人口31.1%)1。不論男女,香港的平均壽命均為全球最高2,長者的生活質素則取決於能否維持認知和獨立能力。
很多老年出現的腦神經疾病,其風險因素都可以在中年時期作出調整,但香港一直缺乏以本地人口作基礎的腦健康狀況數據,無法替高危人士制訂個人化的介入方案。有見及此,中大醫學院決定開展「中大護腦同行計劃」,分析從中年到老年,遺傳與本地環境因素對引發腦神經疾病的相互影響,收集到的數據有助了解本地人口的腦神經疾病發展,為日後制訂醫療政策提供重要資料。
梁慧康醫生表示,透過今次計劃可剖析腦神經疾病的基因、生理與環境因素之間的複雜關係,從而為制訂未來醫療政策建立基礎。
香港與波士頓:兩地人口的腦健康與高齡化
中大醫學院將與美國波士頓麻省總醫院(哈佛大學醫學院最大之教學醫院)及其Henry and Allison McCance腦健康中心合作,開展這項創新的腦健康研究,並為首個國際合作地區。計劃首席研究員、中大醫學院內科及藥物治療學系利國偉腦神經學副教授梁慧康醫生表示:「香港人獨有的生活模式——工時長、居住環境狹窄、社交圈子緊密和容易獲得醫療服務等,對腦部和精神健康有著不同程度的影響。透過研究,我們會剖析基因、生理與環境因素之間的複雜關係,從而為制訂未來醫療政策建立基礎。我們亦可透過這些數據預測中國其他大城市因人口急劇老化所帶來的挑戰。計劃將比較本地與波士頓的數據,從宏觀角度剖析兩地的腦神經疾病,在種族、人口分佈、文化、社會經濟地位和發病率上的差異。」
麻省總醫院Henry and Allison McCance 腦健康中心聯合創辦人及聯合總監、J.P. Kistler 基金腦神經科教授、哈佛大學醫學院腦神經科教授及洛德研究所成員Jonathan ROSAND 表示:「我們和中大醫學院腦神經科緊密合作,以推動能改善市民腦健康的共同理念。是次『護腦同行計劃』不但能加強雙方的合作,亦讓我們更深入了解不只是病人,而特別是一些因不同基因和環境因素影響而有機會患上腦神經疾病的健康人士。」
團隊亦會與中大不同部門作跨學科合作,包括醫學院腸胃及肝臟科、呼吸系統科、眼科及視覺科學學系、精神科學系,以及中大大腦與認知研究所。醫生和研究人員將透過此計劃與患者一同了解腦健康隨著年紀增長的改變,令更多患者受惠。
參加計劃的市民如有罹患腦神經疾病風險,有機會被安排接受超聲波檢查,評估腦內各種血液流動及阻塞情況。
免費腦健康檢測
「中大護腦同行計劃」將招募5,000名年齡介乎40至74歲,未曾確診有任何腦神經疾病的香港永久居民參加。團隊將根據香港政府統計處劃分的18個地區招募不同階層的參加者,以確保數據具代表性。計劃會為參加者提供免費的全面腦健康檢測,包括認知、心理及語言測試,並會抽取血液和身體樣本以研究與腦健康和心血管疾病有關的生物標記。研究團隊會根據情況,為當中較高危組別的人士安排進一步檢測,如血管、視網膜或腦影像掃描、基因測試、藥物治療建議等,及提供運動、飲食、體重控制、戒煙、靜觀和減壓等生活輔導。
進行基本臨床及影像檢測後,研究團隊會提供諮詢服務,讓參加者及早了解一些有機會危害腦健康、但可逆轉的風險因素。梁醫生補充:「我們希望與參加者成為朋友,定期跟進他們的情況,降低健康風險,並透過臨床的觀察作出診斷。」倘若參加者的檢測結果出現異常,團隊會為參加者安排進一步的跟進或提供醫療轉介。團隊將每年透過電話或親身跟進參加者狀況,如有需要會安排額外檢查。
有興趣參與計劃的香港永久居民可於網上登記:http://bit.ly/cuhkbraincare;如有查詢,請致電 2790-2809 (星期一至五,上午9時至下午5時30分)。
有罹患腦神經疾病風險的計劃參加者,亦有機會透過儀器拍攝其視網膜和眼球前段影像,以檢測眼睛和腦內的微絲血管和腦神經病理。
Cecilia / 癌症資訊網
FDA准許瑞士製藥羅氏的Polivy治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)

美國食品和藥物管理局(FDA)依據隨機對照臨床試驗中觀察到完全緩解率的結果,加速批准瑞士製藥羅氏(Roche)的化學免疫治療藥物 —— 抗體藥物結合物(ADC)技術開發的Polivy(polatuzumab vedotin-piiq),它聯同化療藥物bendamustine(苯達莫司汀)及Rituxan(美羅華,通用名:rituximab,利妥昔單抗)用作醫治曾經接受至少2種療法、復發或難治、最普及的彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的患者。假若該藥的確認性臨床試驗中療效的驗證和描述正確,FDA不排除考慮進一步批准Polivy。

按照每年美國出現多於18000宗個案治療DLBCL,當中約30-40%的病人治後會復發,甚至因淋巴瘤生長很快,故有機會影響到骨髓、脾臟、肝臟或其他器官。FDA優秀臨床中心總裁和FDA血液與臨床產品處長Richard Pazdur醫學博士指,Polivy獲FDA批准治療R/R DLBCL的首個化學免疫療法,並與常用治療方案相比,它明顯改善患者的臨床結局,故被視為多種治療無效的病人的另類選擇。
羅氏首創(first-in-class)ADC技術開發的Polivy專門針對靶向CD79b,它利用特定蛋白質(CD79b)抗體與抗有絲分裂劑MMAE(單甲基阿司他丁E)聯合,用於治療數種非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL內的大部份B細胞類型含有CD79b高度特異性表達,所以寄望CD79b將成為新療法靶標。Polatuzumab vedotin靶向結合CD79b以極大化破壞癌細胞而極少化影響正常細胞為目標。
羅氏亦基於一項全球性Ib/II期臨床研究GO29365資料,以隨機關鍵性臨床研究,隨機抽樣80位、接受單一使用BR或Polivy+BR藥物而復發或難於控制DLBCL的病人作評估功效,再按照結果顯示,PBR方案組完全緩解率是40%(=16/40, 95%CI:25-57);BR方案組僅為18%(N=7/40, 95%CI:7-33 )的功效比較。
此研究還表示PBR方案組在治療結束時客觀緩解率為45%(n=18/40,95CI:29-62),BR方案組僅為18%(n=7/40,95%CI:7-33)。緩解持續時間(DOR)方面,PBR方案組實現完全緩解的患者中,有64%(n=16/25)患者DOR≥6個月、48%(n=12/25)患者DOR≥1年,BR方案組實現完全緩解的患者中比例分別僅為30%(n=3/10)和20%(n=2/10)。
從安全性而言,少於20%患者會出現副作用,PBR方案組的副作用出現頻率高出BR方案組至少5%,例如低水平的白血球細胞、血小板和紅血球細胞、手腳麻痺、疼痛、腹瀉、發燒、食欲不振和肺炎。
Cecilia / 癌症資訊網
人類基因STING蛋白質與TBK1結合 將會成為治療自身免疫疾病和癌症的關鍵﹖

來自國際雜誌Nature上的研究報告指,一種特定蛋白基序或能幫助科學家開發新型藥物,以抑制引發自身免疫性障礙的人類機體未知免疫反應。文章提及的STING(干擾素基因的刺激子),是一種特殊蛋白質,能在人類和其他動物機體中發送免疫反應的信號。透過STING和TBK1之間的一種直接結合作用,可利用STING介導的信號轉導網路,讓TBK1扮作啟動開關按鈕,從而產生干擾素以抵禦病毒感染和阻止癌症等疾病發生。
研究者發現STING蛋白質末端附近的短鏈氨基酸序列為PLPLRT/SD蛋白質基序,它是開啟基體免疫系統功能抵禦病毒感染上扮演重要角色。同時,研究者Li 表示,STING蛋白質能認出吸納和啟動TBK1的一種短鏈序列,從而開啟機動體自身的免疫反應。此外,保守的PLPLRT/SD蛋白質基能夠介導與TBK1的結合,闡明了STING和TBK1之間的一種直接結合作用,對於STING介導的信號轉導網路尤為重要。簡單而言,免疫系統如電路般以STING基序參予,由TBK1扮作啟動開關按鈕,然後利用它能夠開啟免疫系統的功能,從而產生干擾素以抵禦病毒感染和癌症等疾病發生。
研究者既然確定了STING和TBK1的晶體結構,並已闡明該兩蛋白分子的互作關係,故利用了一種強大X射線收集高質量的衍射數據。相關研究結果提供開發STING結合劑和阻滯劑藥物,用作治療病毒感染、癌症和自身免疫性疾病的基礎研究,這個小發現可能對未來多種疾病的治療方式,影響深遠。
研究者Li表示,製藥行業的科學家對能阻斷TBK1啟動的新方法很感興趣,希望能控制沒有需要而有害的免疫反應。現階段只是基礎研究,對於目前結果尚有很多不明朗之處,希望其他研究人員繼續進行更多應用性研究,並寄望日後它能為癌症、自身免疫性疾病、多種人類疾病等作治療開發的基礎,意義重大。
Joeie / 癌症資訊網
閱讀更多:
Baoyu Zhao, Fenglei Du, Pengbiao Xu, et al. A conserved PLPLRT/SD motif of STING mediates the recruitment and activation of TBK1, Nature (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1228-x

由香港大學化學系副教授李祥博士率領的研究團隊成功研發了新穎的化學蛋白質組學平台,首次能夠於活細胞內評估溴結構域(Bromodomain)抑制劑作為治療癌症等嚴重疾病的候選藥物。研究結果最近於頂尖科學期刊《美國化學學會期刊》發表。
溴結構域為存在於多種蛋白中的一類結構模塊,在調控人體細胞中基因組的各種過程均扮演著重要角色。若溴結構域對基因組的調控出錯,基因表達會出現異常,引致多種癌症及其他疾病。因此溴結構域抑制劑的開發不但得到學術界重點研究,還吸引多間藥廠進行標靶藥物研發。目前多種溴結構域抑制劑處於臨床試驗的各個階段,其中大多數用於治療癌症,亦有用於治療其他疾病,如減低糖尿病患者患上嚴重心血管疾病等。與此同時,幾種溴結構域抑制劑候選藥物因意料之外的毒性或副作用而導致臨床試驗失敗終止。
於藥物研發初期深入了解候選藥物在細胞中的作用及反應,將有助及早發現藥物的脫靶效果引致的副作用或毒性,避免候臨床試驗中時間及資源的浪費。由於人體內共有61種高度相似的溴結構域,溴結構域抑制劑很容易出現脫靶效果,並對細胞作出預料之外的影響,所以在臨床試驗之前評估溴結構域抑制劑在細胞中的效果尤其重要。
現今針對溴結構域抑制劑特異性的評估大多停留在體外實驗階段,與細胞內的環境大有不同,並且通常使用「人工製造」的溴構域,與正常細胞中存在的天然溴結構域有一定差別。因此,這些檢測結果未必能夠全面反映溴結構域抑制劑在細胞中真正的效果,而目前則缺乏能夠評估溴結構域抑制劑在細胞中的環境對不同溴結構域的特異性的方法。
為了填補這項技術的缺陷,李祥博士的研究團隊研發了一個新穎的化學蛋白質組學平台,以評估活細胞中溴結構域抑制劑的特異性。這個平台建基於名為Photo-bromosporine (Photo-BS)的新化學探針以及最先進的量化蛋白組學技術。Photo-BS能夠與細胞中多種溴結構域結合,並在特定條件下捕獲這些溴結構域。將捕獲到的溴結構域進行分離及質譜分析,就能確定所捕獲到的是哪些溴結構域。當接受評估的抑制劑被添加到細胞中后便會與某些溴結構域結合,佔據這些溴結構域內的Photo-BS結合位點,最終導致捕獲失敗而無法被隨後的質譜分析檢測到。透過比對有或無抑制劑的檢測結果,就能識別出與受試抑制劑特異型結合的溴結構域。
在這項研究中,李祥博士的研究團隊利用多種已知的溴結構域抑制劑測試該平台的表現,結果與以往研究完全相符。愈來愈多的醫學研究靶向溴結構域治療疾病,有記錄的溴結構域抑制劑數量也在迅速增加。李祥博士的研究提供了對這些新研發的抑制劑作為候選藥物進行臨床前評估的強大平台,有助避免製非特異性抑制劑進入到臨床研究,對藥工業和病人造成時間及資源上的損失。李祥博士期望此平台能夠促進新型溴結構域抑制劑的開發。
Cecilia / 癌症資訊網
延申閱讀 : https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b02738

美國臨床腫瘤年度會議2019(ASCO2019)報導,全球每年估計約有26.7萬名女性確診為晚期乳腺癌,當中多達1/3早期乳腺癌患者隨後會發展為晚期疾病,暫無治癒方法。由於絕經前女性中晚期乳腺癌是獨特兼具侵襲性的疾病,因而成為女性20-59歲年齡群組因晚期乳腺癌症致死主因。目前諾華(Novartis)的CDK4/6抑制劑Kisqali(治療乳腺癌關鍵性III期MONALEESA-7研究)評估總存活率(OS)(HR=0.712;p=000973)結果顯示,Kisqali是唯一聯合內分泌療法以治療晚期乳腺癌達到OS獲益的CDK4/6抑制劑。它作為治療激素受體陽性、人表皮生長因數受體-2陰性(HR+/HER2-)轉移性乳腺癌患者標準的可信度鞏固了,這報告亦即將刋載在新英倫醫療雜誌。
該研究已在絕經前、絕經期的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌女性患者中開展,作為評估Kisqali (ribociclib) 聯合內分泌療法(戈舍瑞林+一種芳香酶化抑制劑或他莫昔芬)的初始治療方案,它與單用內分泌療法比較以察看其療效和安全性。研究結果指Kisqali (ribociclib) 聯用內分泌療法使無進展生存期(PFS)提高了一倍(中位PFS:27.5個月 vs 13.8個月,HR=0.569,95%CI:0.433-0.74)。至於OS數據,根據192例死亡事件發生後一項預先指定的中期分析結果顯示,總生存期明顯地延長兼達到早期療效終止標準(中位OS:未達到 vs 40.9個月[95%CI:37.8-NE],HR=0.712[0.535-0.948],p=0.00973)。研究至第42個月時,意向性治療人群(n=672)總生存率指,Kisqali (ribociclib) 聯合治療組與內分泌治療組分別為70.2%和46.0%。數據截止的時候,35%的Kisqali (ribociclib) 聯合治療組患者仍繼續治療,並沒有新的安全信號發現。
此外,子組分析結果顯示,單獨使用一種芳香化酶抑制劑與Kisqali (ribociclib) 聯用一種芳香化酶抑制劑比較,前者死亡風險降低30.0%(中位OS:未達到 vs 40.7個月[37.4-NE];HR=0.699[0.501-0.976]);後者的死亡風險降低20.9%(HR=0.791[0.454-1.377]),故推斷Kisqali (ribociclib) 不適合與他莫昔芬聯用。再者,在MONALEESA-7研究分析表示,它與服用芳香化酶抑制劑+安慰劑的患者相比,服用他莫昔芬+安慰劑的患者中心電圖QT間期(QTcF)平均增加≥10毫秒。
美國加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心臨床研究室醫學主任、乳腺癌臨床試驗專案主任Sara Hurvitz博士表示,癌症試驗的總生存得益視為「尺規」,然而套用於HR+/HER2-轉移性乳腺癌就變成挑戰了。MONALEESA-7研究比預期快達到目的,期望每項臨床試驗都能如Kisqali般發現成效,並讓絕症存活率(如轉移性乳腺癌)得以改善。
Kisqali (ribociclib) 是一種口服靶向性CDK4/6抑制劑,能夠選擇性抑制細胞週期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6),恢復細胞週期控制,阻斷腫瘤細胞增殖。由於CDK4/6在許多癌症中均過度活躍,導致細胞增殖失控,所以它是細胞週期調節因數的關鍵,故它能觸發細胞週期從生長期(G1期)向DNA複製期(S1期)的細胞週期轉變。在雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌中,CDK4/6屬過度活躍因子,而它的ER信號是下游靶標的關鍵。臨床前數據指,CDK4/6和ER信號的雙重抑制具協同作用,可抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長。值得一提,Kisqali (ribociclib) 都避免不了副作用存在,例如它可能導致心率不正常、肝功能受損、白血球降低、食慾不振、嘔吐、腹瀉、便秘和出疹等。
Kisqali (ribociclib) 目前已獲全球70多個國家批准,由最初於2017年3月和8月獲美國和歐盟批准,它聯合一種芳香酶化抑制劑作為初始內分泌療法,以治療絕經後HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌女性患者。到了2018年7月和12月,Kisqali (ribociclib) 獲美國和歐盟批准擴大適應症,聯合一種芳香酶化抑制劑作為初始內分泌療法,治療絕經前、圍絕經期、絕經後女性患者,並且也適用於聯合氟維司群作為絕經後女性患者的一線或二線療法。
Joeie / 癌症資訊網
延申閱讀 : https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-kisqali-significantly-extends-life-women-hrher2-advanced-breast-cancer-monaleesa-7-trial
http://news.bioon.com/article/6739380.html
展望免疫治療能增強肺癌患者的存活率

美國臨床腫瘤學會週年會議2019 (the American Society of Clinical Oncology, ASCO 2019)發佈,研究人員引用臨床測試結果指,早前沒有接受化療而服用pembrolizumab的肺癌患者,五年後仍存活約有25%,反而早前已接受化療患者的存活率卻下跌至僅高於15%,故展望免疫治療有助延長晚期肺癌病人的存活率。
免疫治療與化療不同,它利用藥物影響體內免疫系統以對抗癌症。在這情況下,該藥物扮演免疫系統的剎車掣 —— PD-1蛋白質可批准抗癌T細胞用迅速有效的方法襲擊癌細胞。不過,沒有參加此項研究的北卡羅來納州Levine癌症研究所的腫瘤學家David Graham表示,要改善所有非小細胞肺癌患者的預後,仍有漫漫長路要行。
加州大學洛杉磯分校(UCLA)副教授兼研究主要作者Edward Garon指,與免疫治療時代前(肺癌的5年存活率是5.5%)比較,目前肺癌存活率明顯改進了。根據Garon的說法,該試驗證明某些病人「確實有長期生存希望」,接下來要做的事,他的團隊需要確定其他生物標誌物能否來進一步提高病人的存活率。
Cecilia / 癌症資訊網
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Immunotherapy boosts survival outlook for lung cancer patients: study