香港大學開發首個蛋白質優化平台 提升基因編輯酶的準確性和效率

香港大學開發首個蛋白質優化平台 提升基因編輯酶的準確性和效率

蛋白質優化工程能夠改良抗體、生物酶及其他蛋白質如基因編輯酶等,賦予新的特性或提升現有功能,以實現臨床和研究應用的需要。修改氨基酸序列是蛋白質優化工程中的核心技術之一。近年,CRISPR-Cas基因編輯酶已成為醫學研究的重要工具。全球科學家正努力改良CRISPR-Cas酶,借修改其氨基酸序列,在多點位置換入其它氨基酸,以提高基因編輯的準確性和效率,以及提升修改致病基因治療的安全性和有效性。

香港大學李嘉誠醫學院(港大醫學院)生物醫學院的研究團隊成功開發一套嶄新技術,能夠大量組裝及有系統地引入多點修改到蛋白質的變體之中,並以條形碼編碼同時分析各個組合於篩選過程的頻率變化,於眾多組合中尋找出最合適的組合修改。該研究已於國際科學期刊《自然 – 方法》雜誌刊登按此瀏覽期刊文章,並已提交專利申請。

目前改良CRISPR-Cas酶以及其他蛋白質的挑戰,在於從眾多氨基酸序列組合變化中,篩選出最合適的氨基酸替代組合。過多或過少的修改,可能對提高基因編輯酶的準確性和效率有負面影響。然而多個氨基酸變化的組合效應難以預測,並且隨著每個額外氨基酸的修改,蛋白質變體組合數量亦大量增加。傳統定點誘變技術可逐一產生蛋白質變體,但不能建立具有多個變化的大型氨基酸變體文庫作大量的同時平行分析(massively-parallel analysis)。發展新的技術平台,以大幅提高組裝和分析蛋白質變體的能力,有助於加速開發新一代高效基因組編輯酶。

港大醫學院研究團隊開發的嶄新技術,能夠大量組裝及有系統地引入多點修改到蛋白質的變體之中,並以條形碼編碼同時分析各個組合於篩選過程的頻率變化,於眾多組合中尋找出最合適的組合修改。這方法比傳統以逐一建構及檢測個別定點突變的變體,更為省時,且成本可大幅降低之餘,更可以直接於人類細胞表徵基因編輯酶及其他治療性蛋白質的活性。研究團隊通過其命名為「CombiSEAL」的技術,成功篩選出擁有更高基因編輯準確性的新Cas9基因編輯酶變體。新變體在不損失活性及靶點選擇範圍的同時,降低基因編輯錯誤的可能性。CombiSEAL技術平台易於使用,可以用作高通量篩選並改良更多臨床應用的蛋白質,以提升其治療效果。

研究結果和意義
SpCas9 是CRISPR-Cas系統中最被廣泛應用的基因編輯酶。研究團隊利用CombiSEAL技術,快速建造了948個SpCas9變體,這大型的蛋白質文庫中,每個變體包含1至8個氨基酸的替代式修改。團隊將這文庫遞送到人類細胞中進行測試,有系統地量化每一個變體的基因編輯效率和準確性。此項研究中,所被表徵SpCas9蛋白變體的數量,大大超過所有迄今已被報導的研究的變體總和(參考附圖圖表一)。團隊成功篩選出可降低基因編輯錯誤的兩個新變體Opti-SpCas9 和OptiHF-SpCas9,其中Opti-SpCas9擁有較高的基因編輯活性。CombiSEAL的簡單一鍋式反應技術,可製造大型變體文庫,並以短讀測序(short-read sequencing)帶有序列條碼的蛋白變體,以分析每個組合的頻率變化,大幅提高篩選的通量。研究團隊未來可進一步擴大測試的規模,從而挑選出更優秀的變體。

 

這項研究的重要性包括:(1)港大醫學院團隊開發的CombiSEAL平台,突破傳統技術,首次引入序列條碼標籤蛋白基因的變體,成功以高通量測序方法,快速分析多點氨基酸的變化組合,以瞭解變體組合與蛋白酶活性的關係。新的技術平台可以廣泛應用於不同領域的實驗室,例如生物醫學、應用醫學,新藥及抗體開發和生物科技等,實現高通量表徵及篩選蛋白質變體。領導這項研究的港大醫學院生物醫學學院助理教授黃兆麟博士表示:「這是一個大規模的構建與測試平台,用於尋找最佳變體組合以優化蛋白質。一鍋式組裝技術和引入序列條碼,大大減少了建構變體庫及其功能表徵的時間和成本。」(2)團隊篩選出新改良的基因組編輯酶變體Opti-SpCas9。黃兆麟博士指出:「Opti-SpCas9的準確性較高,對改善基因編輯術在臨床應用的安全性很有幫助,它同時擁有高編輯效率和保持了廣泛靶點範圍。」Opti-SpCas9與其他新改良的SpCas9變體不同,它是唯一可用於U6啟動子下,可轉錄含有額外5’guanine的gRNAs,而不影響其效率的改良版(參考附圖圖表二) ;而這個特質有一個很重要的應用,因為要進行成千上萬sgRNA的大型基因組掃描(CRISPR-based genetic screen),必須要使用效率良好的U6啟動子,而Opti-SpCas9正具備進行大型掃描所需要條件,因此它將可以廣泛地被應用於高通量基因組篩選研究。

過往相關研究
黃兆麟博士致力開發各種基於組合遺傳學的高通量篩選技術,用以剖析包括癌症在內等疾病的致病機理,從而制定新的治療策略。早前的研究工作開發了用於分析基因相互作用的CombiGEM技術。研究成果已於2015年在《自然 – 生物技術》和2016年在《美國國家科學院院刊》期刊上發表。此外,該團隊於2016年在國際期刊《遺傳學年度回顧》中發表了一篇評論文章,闡釋CombiGEM技術解決生物醫學研究的潛力和挑戰。而本項研究中開發了新的組合遺傳學技術CombiSEAL,更開拓了組合遺傳學於蛋白質優化工程的全新應用。

關於研究團隊
這項研究是由香港大學李嘉誠醫學院生物醫學院黃兆麟助理教授領導。本研究的第一作者為港大醫學院生物醫學院博士後研究員蔡正姿博士。其他研究員包括博士後研究員周鵬博士、碩士生袁紫璐、碩士生陳迦靜、博士生徐峰、助理研究員Dawn Thean。其他合作研究人員包括劉鳴煒復修醫學中心的鄭宗立助理教授團隊,以及澳門大學健康科學學院黃冠豪助理教授團隊。

鳴謝
本項研究主要獲得香港大學研究啟動基金和補助基金、裘槎基金會啟動基金、及香港研究資助局研究基金(ECS-27105716,TRS-T12-710/16-R)等資助。其餘研究資金來自瑞典研究資助局研究基金(2016-02830)、國家自然科學基金(81672098)、及澳門政府 (FDCT 085/2014/A2)和澳門大學(MYRG2016-00211-FHS, MYRG2018-00017-FHS)等資助。

 

Cecilia / 癌症資訊網

中大為5,000港人免費驗腦 開展人口基礎研究追蹤本港腦健康狀況

中大為5,000港人免費驗腦 開展人口基礎研究追蹤本港腦健康狀況

「中大護腦同行計劃」合作團隊合照。

(左起) 中大醫學院內科及藥物治療學系利國偉腦神經學副教授梁慧康醫生,以及麻省總醫院Henry and Allison McCance 腦健康中心聯合創辦人及聯合總監、J.P. Kistler 基金腦神經科教授、哈佛大學醫學院腦神經科教授及洛德研究所成員Jonathan ROSAND. 

 

香港中文大學(中大)醫學院開展「中大護腦同行計劃」(計劃),為5,000名香港永久居民提供免費臨床諮詢及檢查,長期追蹤和跟進他們的腦健康狀況。是次計劃為全港首個同類型人口基礎追蹤研究,旨在了解遺傳和生活因素如何引致由中年開始發展的腦神經疾病。

隨著戰後嬰兒潮時期出生的人步入老年,香港65歲或以上人口將於未來20年上升逾一倍,由2016年的116萬人(佔總人口16.6%)升至2036年的237萬(佔總人口31.1%)1。不論男女,香港的平均壽命均為全球最高2,長者的生活質素則取決於能否維持認知和獨立能力。

很多老年出現的腦神經疾病,其風險因素都可以在中年時期作出調整,但香港一直缺乏以本地人口作基礎的腦健康狀況數據,無法替高危人士制訂個人化的介入方案。有見及此,中大醫學院決定開展「中大護腦同行計劃」,分析從中年到老年,遺傳與本地環境因素對引發腦神經疾病的相互影響,收集到的數據有助了解本地人口的腦神經疾病發展,為日後制訂醫療政策提供重要資料。

 

梁慧康醫生表示,透過今次計劃可剖析腦神經疾病的基因、生理與環境因素之間的複雜關係,從而為制訂未來醫療政策建立基礎。

 

香港與波士頓:兩地人口的腦健康與高齡化

中大醫學院將與美國波士頓麻省總醫院(哈佛大學醫學院最大之教學醫院)及其Henry and Allison McCance腦健康中心合作,開展這項創新的腦健康研究,並為首個國際合作地區。計劃首席研究員、中大醫學院內科及藥物治療學系利國偉腦神經學副教授梁慧康醫生表示:「香港人獨有的生活模式——工時長、居住環境狹窄、社交圈子緊密和容易獲得醫療服務等,對腦部和精神健康有著不同程度的影響。透過研究,我們會剖析基因、生理與環境因素之間的複雜關係,從而為制訂未來醫療政策建立基礎。我們亦可透過這些數據預測中國其他大城市因人口急劇老化所帶來的挑戰。計劃將比較本地與波士頓的數據,從宏觀角度剖析兩地的腦神經疾病,在種族、人口分佈、文化、社會經濟地位和發病率上的差異。」

麻省總醫院Henry and Allison McCance 腦健康中心聯合創辦人及聯合總監、J.P. Kistler 基金腦神經科教授、哈佛大學醫學院腦神經科教授及洛德研究所成員Jonathan ROSAND 表示:「我們和中大醫學院腦神經科緊密合作,以推動能改善市民腦健康的共同理念。是次『護腦同行計劃』不但能加強雙方的合作,亦讓我們更深入了解不只是病人,而特別是一些因不同基因和環境因素影響而有機會患上腦神經疾病的健康人士。」

團隊亦會與中大不同部門作跨學科合作,包括醫學院腸胃及肝臟科、呼吸系統科、眼科及視覺科學學系、精神科學系,以及中大大腦與認知研究所。醫生和研究人員將透過此計劃與患者一同了解腦健康隨著年紀增長的改變,令更多患者受惠。

 

參加計劃的市民如有罹患腦神經疾病風險,有機會被安排接受超聲波檢查,評估腦內各種血液流動及阻塞情況。

免費腦健康檢測

「中大護腦同行計劃」將招募5,000名年齡介乎40至74歲,未曾確診有任何腦神經疾病的香港永久居民參加。團隊將根據香港政府統計處劃分的18個地區招募不同階層的參加者,以確保數據具代表性。計劃會為參加者提供免費的全面腦健康檢測,包括認知、心理及語言測試,並會抽取血液和身體樣本以研究與腦健康和心血管疾病有關的生物標記。研究團隊會根據情況,為當中較高危組別的人士安排進一步檢測,如血管、視網膜或腦影像掃描、基因測試、藥物治療建議等,及提供運動、飲食、體重控制、戒煙、靜觀和減壓等生活輔導。

進行基本臨床及影像檢測後,研究團隊會提供諮詢服務,讓參加者及早了解一些有機會危害腦健康、但可逆轉的風險因素。梁醫生補充:「我們希望與參加者成為朋友,定期跟進他們的情況,降低健康風險,並透過臨床的觀察作出診斷。」倘若參加者的檢測結果出現異常,團隊會為參加者安排進一步的跟進或提供醫療轉介。團隊將每年透過電話或親身跟進參加者狀況,如有需要會安排額外檢查。

有興趣參與計劃的香港永久居民可於網上登記:http://bit.ly/cuhkbraincare;如有查詢,請致電 2790-2809 (星期一至五,上午9時至下午5時30分)。

 

有罹患腦神經疾病風險的計劃參加者,亦有機會透過儀器拍攝其視網膜和眼球前段影像,以檢測眼睛和腦內的微絲血管和腦神經病理。

 

Cecilia / 癌症資訊網

FDA准許瑞士製藥羅氏的Polivy治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)

FDA准許瑞士製藥羅氏的Polivy治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)

美國食品和藥物管理局(FDA)依據隨機對照臨床試驗中觀察到完全緩解率的結果,加速批准瑞士製藥羅氏(Roche)的化學免疫治療藥物 —— 抗體藥物結合物(ADC)技術開發的Polivy(polatuzumab vedotin-piiq),它聯同化療藥物bendamustine(苯達莫司汀)及Rituxan(美羅華,通用名:rituximab,利妥昔單抗)用作醫治曾經接受至少2種療法、復發或難治、最普及的彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的患者。假若該藥的確認性臨床試驗中療效的驗證和描述正確,FDA不排除考慮進一步批准Polivy。

按照每年美國出現多於18000宗個案治療DLBCL,當中約30-40%的病人治後會復發,甚至因淋巴瘤生長很快,故有機會影響到骨髓、脾臟、肝臟或其他器官。FDA優秀臨床中心總裁和FDA血液與臨床產品處長Richard Pazdur醫學博士指,Polivy獲FDA批准治療R/R DLBCL的首個化學免疫療法,並與常用治療方案相比,它明顯改善患者的臨床結局,故被視為多種治療無效的病人的另類選擇。

羅氏首創(first-in-class)ADC技術開發的Polivy專門針對靶向CD79b,它利用特定蛋白質(CD79b)抗體與抗有絲分裂劑MMAE(單甲基阿司他丁E)聯合,用於治療數種非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL內的大部份B細胞類型含有CD79b高度特異性表達,所以寄望CD79b將成為新療法靶標。Polatuzumab vedotin靶向結合CD79b以極大化破壞癌細胞而極少化影響正常細胞為目標。

羅氏亦基於一項全球性Ib/II期臨床研究GO29365資料,以隨機關鍵性臨床研究,隨機抽樣80位、接受單一使用BR或Polivy+BR藥物而復發或難於控制DLBCL的病人作評估功效,再按照結果顯示,PBR方案組完全緩解率是40%(=16/40, 95%CI:25-57);BR方案組僅為18%(N=7/40, 95%CI:7-33 )的功效比較。

此研究還表示PBR方案組在治療結束時客觀緩解率為45%(n=18/40,95CI:29-62),BR方案組僅為18%(n=7/40,95%CI:7-33)。緩解持續時間(DOR)方面,PBR方案組實現完全緩解的患者中,有64%(n=16/25)患者DOR≥6個月、48%(n=12/25)患者DOR≥1年,BR方案組實現完全緩解的患者中比例分別僅為30%(n=3/10)和20%(n=2/10)。

從安全性而言,少於20%患者會出現副作用,PBR方案組的副作用出現頻率高出BR方案組至少5%,例如低水平的白血球細胞、血小板和紅血球細胞、手腳麻痺、疼痛、腹瀉、發燒、食欲不振和肺炎。

Cecilia / 癌症資訊網

人類基因STING蛋白質與TBK1結合 將會成為治療自身免疫疾病和癌症的關鍵﹖

人類基因STING蛋白質與TBK1結合 將會成為治療自身免疫疾病和癌症的關鍵﹖

來自國際雜誌Nature上的研究報告指,一種特定蛋白基序或能幫助科學家開發新型藥物,以抑制引發自身免疫性障礙的人類機體未知免疫反應。文章提及的STING(干擾素基因的刺激子),是一種特殊蛋白質,能在人類和其他動物機體中發送免疫反應的信號。透過STING和TBK1之間的一種直接結合作用,可利用STING介導的信號轉導網路,讓TBK1扮作啟動開關按鈕,從而產生干擾素以抵禦病毒感染和阻止癌症等疾病發生。

研究者發現STING蛋白質末端附近的短鏈氨基酸序列為PLPLRT/SD蛋白質基序,它是開啟基體免疫系統功能抵禦病毒感染上扮演重要角色。同時,研究者Li 表示,STING蛋白質能認出吸納和啟動TBK1的一種短鏈序列,從而開啟機動體自身的免疫反應。此外,保守的PLPLRT/SD蛋白質基能夠介導與TBK1的結合,闡明了STING和TBK1之間的一種直接結合作用,對於STING介導的信號轉導網路尤為重要。簡單而言,免疫系統如電路般以STING基序參予,由TBK1扮作啟動開關按鈕,然後利用它能夠開啟免疫系統的功能,從而產生干擾素以抵禦病毒感染和癌症等疾病發生。

研究者既然確定了STING和TBK1的晶體結構,並已闡明該兩蛋白分子的互作關係,故利用了一種強大X射線收集高質量的衍射數據。相關研究結果提供開發STING結合劑和阻滯劑藥物,用作治療病毒感染、癌症和自身免疫性疾病的基礎研究,這個小發現可能對未來多種疾病的治療方式,影響深遠。

研究者Li表示,製藥行業的科學家對能阻斷TBK1啟動的新方法很感興趣,希望能控制沒有需要而有害的免疫反應。現階段只是基礎研究,對於目前結果尚有很多不明朗之處,希望其他研究人員繼續進行更多應用性研究,並寄望日後它能為癌症、自身免疫性疾病、多種人類疾病等作治療開發的基礎,意義重大。

 

Joeie / 癌症資訊網

 

閱讀更多

Baoyu Zhao, Fenglei Du, Pengbiao Xu, et al. A conserved PLPLRT/SD motif of STING mediates the recruitment and activation of TBK1, Nature (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1228-x

港大化學家研發新臨床前檢測 快速準確評估溴結構域抑制劑於活細胞治療成效

由香港大學化學系副教授李祥博士率領的研究團隊成功研發了新穎的化學蛋白質組學平台,首次能夠於活細胞內評估溴結構域(Bromodomain)抑制劑作為治療癌症等嚴重疾病的候選藥物。研究結果最近於頂尖科學期刊《美國化學學會期刊》發表。

溴結構域為存在於多種蛋白中的一類結構模塊,在調控人體細胞中基因組的各種過程均扮演著重要角色。若溴結構域對基因組的調控出錯,基因表達會出現異常,引致多種癌症及其他疾病。因此溴結構域抑制劑的開發不但得到學術界重點研究,還吸引多間藥廠進行標靶藥物研發。目前多種溴結構域抑制劑處於臨床試驗的各個階段,其中大多數用於治療癌症,亦有用於治療其他疾病,如減低糖尿病患者患上嚴重心血管疾病等。與此同時,幾種溴結構域抑制劑候選藥物因意料之外的毒性或副作用而導致臨床試驗失敗終止。

於藥物研發初期深入了解候選藥物在細胞中的作用及反應,將有助及早發現藥物的脫靶效果引致的副作用或毒性,避免候臨床試驗中時間及資源的浪費。由於人體內共有61種高度相似的溴結構域,溴結構域抑制劑很容易出現脫靶效果,並對細胞作出預料之外的影響,所以在臨床試驗之前評估溴結構域抑制劑在細胞中的效果尤其重要。

現今針對溴結構域抑制劑特異性的評估大多停留在體外實驗階段,與細胞內的環境大有不同,並且通常使用「人工製造」的溴構域,與正常細胞中存在的天然溴結構域有一定差別。因此,這些檢測結果未必能夠全面反映溴結構域抑制劑在細胞中真正的效果,而目前則缺乏能夠評估溴結構域抑制劑在細胞中的環境對不同溴結構域的特異性的方法。

為了填補這項技術的缺陷,李祥博士的研究團隊研發了一個新穎的化學蛋白質組學平台,以評估活細胞中溴結構域抑制劑的特異性。這個平台建基於名為Photo-bromosporine (Photo-BS)的新化學探針以及最先進的量化蛋白組學技術。Photo-BS能夠與細胞中多種溴結構域結合,並在特定條件下捕獲這些溴結構域。將捕獲到的溴結構域進行分離及質譜分析,就能確定所捕獲到的是哪些溴結構域。當接受評估的抑制劑被添加到細胞中后便會與某些溴結構域結合,佔據這些溴結構域內的Photo-BS結合位點,最終導致捕獲失敗而無法被隨後的質譜分析檢測到。透過比對有或無抑制劑的檢測結果,就能識別出與受試抑制劑特異型結合的溴結構域。

在這項研究中,李祥博士的研究團隊利用多種已知的溴結構域抑制劑測試該平台的表現,結果與以往研究完全相符。愈來愈多的醫學研究靶向溴結構域治療疾病,有記錄的溴結構域抑制劑數量也在迅速增加。李祥博士的研究提供了對這些新研發的抑制劑作為候選藥物進行臨床前評估的強大平台,有助避免製非特異性抑制劑進入到臨床研究,對藥工業和病人造成時間及資源上的損失。李祥博士期望此平台能夠促進新型溴結構域抑制劑的開發。

Cecilia / 癌症資訊網

 

延申閱讀 : https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b02738

 

晚期乳癌帶有HR+/HER2-基因突變的患者喜訊︰ CDK4/6抑制劑ribociclib可延長患者的存活期

 

美國臨床腫瘤年度會議2019(ASCO2019)報導,全球每年估計約有26.7萬名女性確診為晚期乳腺癌,當中多達1/3早期乳腺癌患者隨後會發展為晚期疾病,暫無治癒方法。由於絕經前女性中晚期乳腺癌是獨特兼具侵襲性的疾病,因而成為女性20-59歲年齡群組因晚期乳腺癌症致死主因。目前諾華(Novartis)的CDK4/6抑制劑Kisqali(治療乳腺癌關鍵性III期MONALEESA-7研究)評估總存活率(OS)(HR=0.712;p=000973)結果顯示,Kisqali是唯一聯合內分泌療法以治療晚期乳腺癌達到OS獲益的CDK4/6抑制劑。它作為治療激素受體陽性、人表皮生長因數受體-2陰性(HR+/HER2-)轉移性乳腺癌患者標準的可信度鞏固了,這報告亦即將刋載在新英倫醫療雜誌。

 

該研究已在絕經前、絕經期的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌女性患者中開展,作為評估Kisqali (ribociclib) 聯合內分泌療法(戈舍瑞林+一種芳香酶化抑制劑或他莫昔芬)的初始治療方案,它與單用內分泌療法比較以察看其療效和安全性。研究結果指Kisqali (ribociclib) 聯用內分泌療法使無進展生存期(PFS)提高了一倍(中位PFS:27.5個月 vs 13.8個月,HR=0.569,95%CI:0.433-0.74)。至於OS數據,根據192例死亡事件發生後一項預先指定的中期分析結果顯示,總生存期明顯地延長兼達到早期療效終止標準(中位OS:未達到 vs 40.9個月[95%CI:37.8-NE],HR=0.712[0.535-0.948],p=0.00973)。研究至第42個月時,意向性治療人群(n=672)總生存率指,Kisqali (ribociclib) 聯合治療組與內分泌治療組分別為70.2%和46.0%。數據截止的時候,35%的Kisqali (ribociclib) 聯合治療組患者仍繼續治療,並沒有新的安全信號發現。

 

此外,子組分析結果顯示,單獨使用一種芳香化酶抑制劑與Kisqali (ribociclib) 聯用一種芳香化酶抑制劑比較,前者死亡風險降低30.0%(中位OS:未達到 vs 40.7個月[37.4-NE];HR=0.699[0.501-0.976]);後者的死亡風險降低20.9%(HR=0.791[0.454-1.377]),故推斷Kisqali (ribociclib) 不適合與他莫昔芬聯用。再者,在MONALEESA-7研究分析表示,它與服用芳香化酶抑制劑+安慰劑的患者相比,服用他莫昔芬+安慰劑的患者中心電圖QT間期(QTcF)平均增加≥10毫秒。

 

美國加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心臨床研究室醫學主任、乳腺癌臨床試驗專案主任Sara Hurvitz博士表示,癌症試驗的總生存得益視為「尺規」,然而套用於HR+/HER2-轉移性乳腺癌就變成挑戰了。MONALEESA-7研究比預期快達到目的,期望每項臨床試驗都能如Kisqali般發現成效,並讓絕症存活率(如轉移性乳腺癌)得以改善。

 

Kisqali (ribociclib) 是一種口服靶向性CDK4/6抑制劑,能夠選擇性抑制細胞週期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6),恢復細胞週期控制,阻斷腫瘤細胞增殖。由於CDK4/6在許多癌症中均過度活躍,導致細胞增殖失控,所以它是細胞週期調節因數的關鍵,故它能觸發細胞週期從生長期(G1期)向DNA複製期(S1期)的細胞週期轉變。在雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌中,CDK4/6屬過度活躍因子,而它的ER信號是下游靶標的關鍵。臨床前數據指,CDK4/6和ER信號的雙重抑制具協同作用,可抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長。值得一提,Kisqali (ribociclib) 都避免不了副作用存在,例如它可能導致心率不正常、肝功能受損、白血球降低、食慾不振、嘔吐、腹瀉、便秘和出疹等。

 

Kisqali (ribociclib) 目前已獲全球70多個國家批准,由最初於2017年3月和8月獲美國和歐盟批准,它聯合一種芳香酶化抑制劑作為初始內分泌療法,以治療絕經後HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌女性患者。到了2018年7月和12月,Kisqali (ribociclib) 獲美國和歐盟批准擴大適應症,聯合一種芳香酶化抑制劑作為初始內分泌療法,治療絕經前、圍絕經期、絕經後女性患者,並且也適用於聯合氟維司群作為絕經後女性患者的一線或二線療法。

Joeie / 癌症資訊網

 

延申閱讀 : https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-kisqali-significantly-extends-life-women-hrher2-advanced-breast-cancer-monaleesa-7-trial

http://news.bioon.com/article/6739380.html

展望免疫治療能增強肺癌患者的存活率

展望免疫治療能增強肺癌患者的存活率

 

 

美國臨床腫瘤學會週年會議2019 (the American Society of Clinical Oncology, ASCO 2019)發佈,研究人員引用臨床測試結果指,早前沒有接受化療而服用pembrolizumab的肺癌患者,五年後仍存活約有25%,反而早前已接受化療患者的存活率卻下跌至僅高於15%,故展望免疫治療有助延長晚期肺癌病人的存活率。

免疫治療與化療不同,它利用藥物影響體內免疫系統以對抗癌症。在這情況下,該藥物扮演免疫系統的剎車掣 —— PD-1蛋白質可批准抗癌T細胞用迅速有效的方法襲擊癌細胞。不過,沒有參加此項研究的北卡羅來納州Levine癌症研究所的腫瘤學家David Graham表示,要改善所有非小細胞肺癌患者的預後,仍有漫漫長路要行。

加州大學洛杉磯分校(UCLA)副教授兼研究主要作者Edward Garon指,與免疫治療時代前(肺癌的5年存活率是5.5%)比較,目前肺癌存活率明顯改進了。根據Garon的說法,該試驗證明某些病人「確實有長期生存希望」,接下來要做的事,他的團隊需要確定其他生物標誌物能否來進一步提高病人的存活率。

 

Cecilia / 癌症資訊網

 

閱讀更多︰

Immunotherapy boosts survival outlook for lung cancer patients: study

養和東區醫療中心及養和癌症中心正式投入服務 毗鄰質子治療中心平頂及開始裝機 工程邁進新里程

位於筲箕灣阿公岩的養和東區醫療中心 7 月 11 日正式
投入服務。中心特設養和癌症中心,另有服務社區的家庭醫學及基層醫療(門診服務)和體
格健康檢查服務,成為港島東醫療新地標。

今天開幕的養和東區醫療中心李樹芳樓總樓面面積逾 20,000 平方米,為養和醫療集團的最
新成員,集團旗下亦包括養和醫院及養和醫健。同日早上,養和醫療集團在毗鄰興建中的新
醫院及質子治療中心(曹延棨院)進行平頂儀式。預計該大樓將於 2022 年完工,剛好是養
和醫院成立百周年的日子。

養和癌症中心配備全方位診斷及治療儀器,包括全亞洲首台的磁力共振導航放射治療機
(MR Linac),為癌症病人提供所有主要的癌症治療方法。新中心為本港首幢設在醫院範圍
外的最大獨立癌症專科中心,提供全方位的癌症治療服務,包括診斷、護理、放射治療、化
療、免疫治療及標靶治療等。新中心更引入嶄新「以人為本」及一站式服務概念,讓病人置
身於舒適、寬敞的環境接受治療。

養和東區醫療中心及養和癌症中心的開幕典禮邀請到香港特別行政區政府食物及衞生局長陳
肇始教授、東區區議會主席黃建彬太平紳士及東區民政事務專員陳尚文太平紳士作為主禮嘉
賓,並由養和醫療集團營運總監暨養和醫院經理(行政)李維文先生及養和醫療集團行政總
裁暨養和醫院院長李維達醫生陪同主持開幕儀式。

養和醫療集團營運總監暨養和醫院經理(行政)李維文先生在開幕典禮上致辭時表示﹕「癌
症是本港的頭號殺手,養和一直致力對抗這病症,多年來不斷引入最先進的科技和設備,務
求為病人帶來最優質的服務及全面的治療選擇。養和癌症中心為全港首幢獨立於醫院以外的
癌症專科中心,這裏提供一站式尖端癌症診斷及治療,涵蓋放射治療、化療、免疫治療、標
靶治療等綜合服務。當中重點是兩部香港以至亞洲獨有的先進儀器﹕『磁力共振模擬器』
(MR Simulator)及『磁力共振導航放射治療機』(MR Linac)。以往,腫瘤科專科醫生需要利
用磁力共振掃描 (MRI)勾劃出腫瘤形狀,另外再採用配合顯影劑的電腦掃描(CT)為腫瘤定位
及規劃治療範圍。現在我們利用『磁力共振模擬器』 (MR Simulator),就能把兩者二合為
一。磁力共振模擬系統能把造影變形的情況減至最低,亦可造就以同一部儀器、在同一時間
內替病人勾劃腫瘤範圍及確定位置以便進行治療計劃。」

李先生補充﹕「而磁力共振掃描的優勢在於無輻射故不傷害人體,由於病人要每天接受造影
檢查以判斷腫瘤有否移動或縮小,或確定腫瘤是否在準確治療範圍之內,接受磁力共振掃描
就可令病人免受額外的輻射傷害。現時,全港只有兩部磁力共振模擬系統,而兩部都在養和
癌症中心之內,其中一部在過去三年作為科研用途至今。」

「在放射治療技術上,磁力共振導航放射治療系統是迄今最重大的突破及挑戰─由於療程期
間的每一天,進行治療前及治療後,都會採用磁力共振造影檢查腫瘤的位置、形狀及受癌細
胞影響的器官,可以想像,這項技術將為沿用已久的治療流程帶來革新及改變。因此,養和
亦獲邀加入跨國聯盟,與多間國際頂尖的癌症中心合作進行相關的科研,亦是歷來最富挑戰
性及難度高的研究項目。」李先生說。

養和一直致力對抗癌症,養和東區醫療中心將繼續引入最先進的科技和設備。李先生補充
說﹕「稍後,我們將在本中心設立分子病理實驗室以及嶄新的幹細胞治療 GMP 實驗室。」
而隨着中心正式開幕,跑馬地養和醫院亦將繼續進行擴展計劃,其中放射治療服務將會有所
調整。將計劃把所有日間治療及診症移師至養和癌症中心,而跑馬地只保留部份放射治療設
備為住院病人服務。

養和醫療集團行政總裁暨養和醫院院長李維達醫生指,由於醫學發展一日千里,今天癌症不
一定是絕症,大部分都可以根治或長時間控制。李醫生說﹕「養和東區醫療中心與位於跑馬
地養和醫院的綜合腫瘤科中心相輔相成,為各類癌症患者提供全面、嶄新的服務。」
養和提供跨專科醫療團隊,照顧病人的身心健康。李醫生指﹕「中心的個案護士團隊,配合
心理輔導、營養指導及病人支援小組及癌症復康等服務,全程貼心支援病人、家屬及照顧
者。」

李醫生續指﹕「醫生經驗豐富,護士均受專科培訓,讓病人及照顧者不用孤軍作戰,可以安
心治療,克服恐懼,減低焦慮。其實,只要有適當治療、持續跟進,再加上醫護人員和家屬
的全力支持,癌症病人可以重拾正常生活,享受美好時光。」

李醫生說﹕「新中心的開幕,為集團發展揭開重要一頁。中心會與跑馬地養和醫院及養和醫
健的醫療中心同心協力,繼續將『優質服務 卓越護理』推而廣之,造福大眾。」

食物及衞生局長陳肇始教授感謝養和醫療集團對本地私營醫療服務的支持,她致辭時表示﹕
「我注意到養和東區醫療中心的其中一項主要服務是癌症治療及護理,故它特設養和癌症中
心。癌症是本港公共衞生的一項重要課題,政府十分着重預防及控制癌症。」

除了腫瘤科服務,養和東區醫療中心亦提供家庭醫學及基層醫療(門診服務),以及體格健
康檢查服務。中心營業初期,家庭醫學及基層醫療中心(港島東)會提供朝九晚七服務,將
來會因應需求而擴展至廿四小時。病人可於中心使用醫療劵。

養和醫療集團首席醫療總監暨養和醫院副院長陳煥堂醫生指﹕「位於六樓的體格健康檢查部
(港島東)將於本月底投入服務,屆時將首推癌症篩查相關套餐服務。此外,預防勝於治
療,中心將提供疫苗接種服務,以促進疾病預防的概念。」

養和東區醫療中心營運總監劉楚釗醫生相信,位於阿公岩的養和東區醫療中心內的設施及服
務,將有助紓緩東區門診需求的壓力。「養和東區醫療中心會向公立醫院轉介照磁力共振和
電腦掃描的病人,提供折扣優惠。」

 

Joeie  /  癌症資訊網

 

 

關於養和醫療集團
養和醫療集團於 2017 年 9 月 28 日正式啟動,旗下成員分別有養和醫院、養和醫健、養和東
區醫療中心及各關聯成員。養和醫療集團以全方位策略,透過優質臨床醫療服務、醫學教育
和科研,以及公眾健康教育,推動公共衞生及醫學發展,致力為病人提供全人關顧的優質醫
療及護理服務。

關於養和東區醫療中心
養和東區醫療中心是養和醫療集團在港島東的醫療新地標,内設養和癌症中心,提供最先進
和全方位的癌症治療方案,亦提供家庭醫學及基層醫療(門診服務)及健康體格檢查服務。

關於養和醫院
養和醫院是香港主要私營醫院之一,以「優質服務‧卓越護理」為宗旨,致力服務大眾,並
積極推動醫學教育和研究。

關於養和醫健
養和醫健的醫療網絡遍佈港島多個主要地區,轄下的醫療中心以先進的設施及以病人為本的
服務精神,為香港提供優質的醫護服務。養和醫健是養和醫療集團成員之一,與養和醫院的
「優質服務、卓越護理」的信念相近,為大眾提供優質的社區醫療、基層醫療及專科護理服
務。

Optune®「腫瘤電場治療」在港已獲多位患者使用 Zai Lab支援非牟利福利慈善組織推出患者資助計劃

Optune®「腫瘤電場治療」在港已獲多位患者使用 Zai Lab支援非牟利福利慈善組織推出患者資助計劃

 

 

由生物製藥科技公司Zai Lab (NASDAQ: ZLAB)於本年2月引進大中華區的Optune®「腫瘤電場治療」(Tumor Treating Fields, TTFields)至今已經近5個月,多名本地患者亦已使用Optune®作治療。

Zai Lab香港區總經理黎詠君小姐表示, Optune®「腫瘤電場治療」(Tumor Treating Fields, TTFields)在登陸香港的5個月後,已經有十多名患者透個公立及私家醫院處方使用,全港七間設有腫瘤科或神經外科的公立醫院,其中五間醫院已有患者正在使用Optune®,而由Zai Lab及非牟利福利慈善組織合作下推出的患者資助計劃,逾5成Optune®使用者已受惠於此計劃,獲得資助。

神經外科簡耀庭醫生就有關本地患者使用TTFields情況及醫生應用治療之經驗分享:「膠質母細胞瘤」(Glioblastoma Multiforme, GBM)在香港發病率為十萬份一,患者的生存率很低,主要是由於其不可避免的進展和復發。」「TTFields利用特定頻率的電場干擾癌細胞的分裂,抑制腫瘤生長,並促使受影響的癌細胞死亡。一項大規模臨床研究顯示,新確診GBM個案中,近半數(43%)採用TTFields+化療的病人存活時間達2年以上,相比之下,只用化療的患者只有31%,可見在化療同時使用TTFields,相比只用化療,顯著延長存活時間。此外,TTFields治療只針對GBM腫瘤位置,治療期間不會增加化療相關的副作用。」簡醫師補充。

 

 

Optune®支援小組代表朱永潔小姐亦分享了與患者日常接觸的實況:「為確保患者及家屬熟知Optune®的使用,我們會定期作電話及家訪跟進。我們亦會助其下載治療數據,除讓患者了解自己的使用狀況外,更可讓醫生提供更有效之治療方案。」朱小姐又指出了香港GBM患者面對的難題及擔心:「本港幾乎沒有GBM患者的病人組織或支援團體,難免要孤軍作戰。與外國患者相比,香港患者特別依賴我們為其提供資訊及身心上的支援,」「不少患者都曾於使用初期擔心外界對他們產生奇異目光,這方面需要更多針對GBM以及Optune®這種新式治療的公眾教育。」朱小姐總結。

 

臨床腫瘤科曾偉光醫生亦為「腫瘤電場治療」未來發展作出講解。他分享:「除了用於GBM外,TTFields於間皮瘤(Mesothelioma)的應用最近亦在美國獲得食品藥品監督管理局認證,並正進行註冊中,希望可以盡快引入香港供患者使用。」曾醫生補充:「TTFields亦針對以下病症正在進行臨床研究測試,臨床數據均表現對治療有幫助,包括轉移性腦癌(Brain Metastasis)、非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)、卵巢癌(ovarian carcinoma)及胰臟癌(Pancreatic cancer)等等。TTFields會根據癌細胞大小調整頻率,更有效控制各種類型的癌症。」

 

Zai Lab香港區總經理黎詠君小姐分享患者資助計劃的資訊。她指出:「一般公務員能全額獲政府補貼,而部份保險公司亦能為治療開支提供實報實銷之索償。」「Zai Lab明白亦非每個患者都有能力負擔治療費用,其實坊間有不少團體或基金會為有需要之患者提供資助,例如PVW腦腫瘤基金會等。此外,於Zai Lab 支援下,非牟利福利慈善組織『香港藥學服務基金』亦有專為患者而設的資助計劃。患者若有需要可透過醫生向其申請,他們會根據病人的經濟狀況作出審批,最多能獲得半額治療費用之資助。」

香港藥學服務基金TTField資助計劃申請者必須符合以下申請條件:

醫療狀況 – 經醫生處方需要使用Optune®治療的新確診多型性神經膠質母細胞瘤或復發性多型性膠質母細胞瘤病人

服務對象 – 為有效香港居民身份証持有人; 持有醫生發出的有效處方

財務狀況 – 需通過個人財政審查,個人每月收入總額不超過港幣$80,000

 

Cecilia / 癌症資訊網

 

關於Optune®「腫瘤電場治療」(Tumor Treating Fields, TTFields)

TTFields是一種癌症治療法,利用特定頻率的電場干擾癌細胞的分裂,抑制腫瘤生長,並促使受影響的癌細胞死亡。TTFields適合22歲或以上成年患者使用,主要於手術、化療及放射治療後,與化療一同使用,。「TTFields腫瘤電場治療」是一種全新、突破性的腫瘤治療方式,屬非侵入性治療法,有別於目前獲廣泛採用的侵入性癌症療法,如化療及放射治療。TTFields是過去十年應用於治療「膠質母細胞瘤」(Glioblastoma Multiforme, GBM)的嶄新療法,能顯著延長患者存活時間。

關於Zai Lab

Zai Lab成立於2014年,是一間創新及處於商業階段的生物製藥科技公司,致力與全球各地主要生物製藥公司合作,為中國以至全球各地醫藥市場引進嶄新的治療藥物及療法,用以治療癌症、自身免疫疾病及傳染病。Zai Lab以成為全面的生物製藥公司為願景,期望透過研究、開發、生產及推廣合作夥伴及本公司的醫藥產品,為人類健康作出貢獻。Zai Lab總部及研發中心設於上海,於蘇州生物醫藥產業園內設有生產設施,並在北京、香港及美國設有辦事處。2017年,Zai Lab在美國納斯達克上市。

PD-L1免疫療法 Durvalumab 在一線廣泛期小細胞肺癌(SCLC)中開展的III期CASPIAN研究取得了卓越的總生存期(OS)結果

PD-L1免疫療法 Durvalumab 在一線廣泛期小細胞肺癌(SCLC)中開展的III期CASPIAN研究取得了卓越的總生存期(OS)結果

 

 

阿斯利康發佈III期CASPIAN研究結果
延伸SCLC總存活率以望成為一線治療藥物

肺癌分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC,約佔15%),而SCLC更是目前男性和女性因為肺癌致死的主因,約佔所有癌症死亡率的20%。SCLC是一種侵襲性強、快速生長的癌症,儘管最初對鉑類基礎化療有反應,然而它會迅速復發和進展。 約67%的SCLC患者確診時已屬廣泛期,並已廣泛擴散至整個肺部或身體其他部位,僅有6%的SCLC患者診斷後5年仍存活,所以這疾病的預後很差。如今阿斯利康宣佈PD-L1免疫療法 Durvalumab 在一線廣泛期小細胞肺癌(SCLC)中開展III期CASPIAN研究,按獨立數據監測委員會中期分析指,該研究已達到預期終點,並取得卓越總生存期(OS)結果,它不但寄望能給予SCLC患者有更多治療選擇,亦有望成為一線治療的新藥物。

 

CASPIAN研究

Caspian試驗是一項關於廣泛期SCLC患者一線治療的隨機、開放標籤、多中心、全球、III期試驗。結果顯示,與單用化療相比,Durvalumab聯合標準治療依托泊苷和鉑類化療患者的OS 具有顯著統計和臨床意義的得益,其治療方案的安全性和耐受性與藥物已知的安全性特徵一致。Durvalumab 是人源化單克隆抗體,結合程序死亡配體-1(PD-L1) 並阻斷PD-L1與PD-1和CD80的相互作用,對抗腫瘤的免疫逃逸並誘導免疫應答。阿斯利康還對Durvalumab單藥和Durvalumab聯合tremelimumab (一種抗CTLA-4單克隆抗體)用於多種癌症治療測試,包括NSCLC、SCLC、膀胱癌、頭頸癌、肝癌、宮頸癌、膽道癌和其他實體瘤進行了試驗,令到癌症治療覆蓋面更廣更多。

是項試驗更比較Durvalumab聯合依托泊苷、順鉑或卡鉑化療,或Durvalumab和Tremelimumab聯合化療與單用化療的效果。在試驗組中,患者接受最多4個週期化療,與對照組允許最多6個週期的化療和預防性顱內照射, 該試驗已在22個國家的200多個中心開展,包括美國、歐洲、南美、亞洲和中東等地均有參予,其試驗以OS為主要終點。

 

Cecilia / 癌症資訊網

延申閱讀 : https://bit.ly/2JAKA1U