戰勝癌症不是夢!免疫療法發展快 她因此多活10年

戰勝癌症不是夢!免疫療法發展快 她因此多活10年
三立新聞網

 現年44歲的攝影師佛羅倫斯2006年被診斷出罹患淋巴癌,醫生宣告她生命只剩2週。在嘗試各種治療失敗後,她參與免疫療法試驗,終於緩解淋巴癌。10年後,她仍活在世上。

 

▲家人罹癌,是每個家庭心中的痛;示意圖。(圖/shutterstock/達志影像)

 

「時代雜誌」(Time)4月號刊登文章「如果你的免疫系統可被訓練來殺死癌症呢?」指出免疫療法藉由激發免疫系統的能力,找到並毀滅入侵者,這正是身體用來對抗細菌與病毒的方法,不過並不用來對付癌症。癌症是健康細胞突變,突破內在的防禦系統,此時免疫療法可以派上用場。

美國國家癌症研究所(NCI)腫瘤免疫學負責人羅森柏格(Steen Rosenberg)為免疫療法先驅,他指出,不用手術與雷射等外力,免疫療法是利用人體本身的自然免疫反應對抗癌症。

這種療法不針對癌症本身,而是致力於身體抗癌的能力,透過服藥等方法激發免疫系統對抗癌細胞,同時維持健康細胞完好無損。

最新一代免疫療法的部分試驗已有驚人成果。某些對其他療法沒有反應的B細胞血癌與淋巴癌病人,參與試驗後有高達80%的人發現癌症消失。

美國前總統卡特(Jimmy Carter)使用免疫療法藥物奏效,是數十年來不斷挫折後的成果,羅森柏格說,30年前,這種療法「只是夢想」。由於腫瘤來自健康細胞劣化,免疫系統未將其視為入侵者,因此第一代免疫藥物、抗體,無法達到醫生期盼的成效。

免疫防禦並非對癌症全然無用,醫生切開腫瘤時發現,殺手免疫細胞的確滲入惡性細胞,只是免疫系統趕不上癌細胞的快速增長。

直到羅森柏格透過活化免疫細胞「T細胞」,讓它更有效率地作用,減緩了腫瘤生長,免疫療法才開始展現前景。然而,T細胞運作可能不是非常良好,多數癌症病人仍仰賴手術、化療、雷射。

第一屆唐獎生技醫藥獎得主艾利森(James Allison)1996年發現,可以訓練免疫細胞找出並攻擊癌細胞。實際上,殺手T細胞對於鎖定並破壞癌細胞相當克制,但抗化劑藥物可以放鬆這種約束,讓免疫細胞得以攻擊暴露在外的癌細胞,而非正常細胞。

免疫療法多半是極度個人化的藥物,需要極度個人化的試驗。這對病人來說,幾乎不可能找到適當的臨床試驗,所以幾乎讓人打退堂鼓,除了佛羅倫斯(Stephanie Florence)這類固執的人之外。

佛羅倫斯一直到做完標準治療且癌症再度復發,才符合參與試驗的資格,而這是以免疫療法治療淋巴癌的首批實驗之一,醫生只能推測可能的副作用:發高燒到必須住院、出現幻覺、昏迷,最高風險是死亡。

幸運地,佛羅倫斯連發燒都沒出現,4周後,她是80%到90%的癌症緩解病人之一。她說:「這就像我的生命從那個時刻開始。」

市場專家推估,以免疫為基礎的療法在10年內年銷售額將達350億美元到700億美元,成為史上最有價值的藥物,超過膽固醇藥物。免疫療法是美國總統歐巴馬新推動「登月(moon shot)計畫」的抗癌核心政策。

但科學快速進展與將藥物提供給最需要患者的能力之間,出現鴻溝。科學家、藥廠、監管機構與病人的優先順序之間,不可避免產生衝突。監管機關焦點在安全有效,嚴格的試驗標準可能讓許多病人無法及早取得試驗性藥物。

 

www.setn.com/News.aspx

《BARRON’S》:癌症新療法患者福音藥企搖錢樹

《BARRON’S》:癌症新療法患者福音藥企搖錢樹

圖為最新期《BARRON’S》雜誌封面

來源 : 新浪財經 / 檸楠编譯
《BARRON’S》最新一期封面文章稱,百時美施貴寶、默克、羅氏集團等公司在前景光明的腫瘤免疫學新領域取得了長足進展,多款相關藥物已上市或等待審批,人類似乎最終將戰勝癌症;與此同時這一廣闊市場將大大提振藥企股價。
四年前,鮑勃-卡爾森(Bob Carlson)得知自己患有肺癌,可能活不過兩年。他經歷了“女巫魔法藥水”般的化療,然而每一次化療最終均告失敗,化療過程令這位72歲的退休員工覺得生不如死。後來耶魯大學附屬斯麥咯腫瘤醫院(Smilow Cancer Hospital)對他進行羅氏集團康涅狄格分公司一款抗癌藥物的早期臨床試驗。這是一種幫助患者免疫系統發現、抗擊癌細胞的新型藥物。經過羅氏新藥治療,凱爾森的腫瘤縮小了,而且沒有化療的毒副作用。卡爾森用藥至今已有兩年,腫瘤持續縮小。
對於卡爾森的死而復生,誰也不如他本人吃驚:“我都一一作了告別,然而兩年後我卻活過來了。”雖然尚未獲得有關部門批准,但肺癌、黑色素癌之類具有化療抗藥性患者的持續復蘇使人們對卡爾森接受的羅氏集團藥品這類所謂免疫腫瘤學組合療法寄予厚望。斯麥咯腫瘤醫院主任羅伊-赫布斯特(Roy Herbst)回憶道:“這個人入院時幾乎別無選擇。現在他每次來都要給我看他的新照片。”
像卡爾森這樣治療取得成功的患者四居其一,赫布斯特說他的目標是讓其他三位患者也成功。腫瘤免疫學組合療法(I-O)源自對癌細胞防御機制的了解,以避免我們免疫系統通常的“搜索並破壞”作用。通過破壞腫瘤的防御,I-O藥物便可使免疫機制發揮清除癌細胞的職責。
自從2011年百時美施貴寶推出首款黑色素瘤I-O藥物Yervoy以來,它的市場份額已經翻倍,默沙東、羅氏、阿斯利康、輝瑞等公司對多種癌症的廣泛組合療法進行大筆投資。誰都有機會分一杯羹。塞爾基因、再生元制藥、因賽特等十幾家生物科技公司也唯恐落後。I-O產品最終可達到每年幾百億美元的市場,而制藥公司已經飽受因之前火爆藥品專利到期之苦。
百時美施貴寶黑色素瘤I-O藥物Yervoy 和更有效的肺癌I-O藥物分別於2014年12月和2015年3月獲得美國食品藥品管理局批准,前不久投資者對該公司在I-O領域的領導地位給予溢價估值。加上正在進行的二十幾種抗癌藥物研究,到2020年該公司銷售額中I-O藥物可占1/3。I-O藥物可推動該公司股價上漲,漲幅可達20%或更多。
不過,受歡迎程度較小的默沙東和羅氏公司股票也許是更好的選擇,它們的漲幅可超過20%——外加分別為3.2%和3.2%的股息率。一年來默沙東一直在美國推廣其晚期黑色素癌I-O藥物Keytruda,在歐洲則剛剛獲得批准。該公司抗肺癌藥物今年10月應可獲得美國批准,目前正在進行30多種腫瘤的100多項臨床試驗。
羅氏集團對卡爾森所用藥物atezolizumab也在進行大規模試驗,其中包括針對肺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌等癌症至關重要的11項第三期臨床試驗。這家瑞士公司正在進行臨床試驗的還有其他六種I-O藥物,正在進行實驗室研究的有十幾種。阿斯利康和輝瑞落後於前述三家公司,但也都在增加可提振股價的I-O藥品投入。不過這兩家公司正在進行整頓,對I-O藥物指望較小。投資者對該領域生物科技公司的估值十分大方,比如因賽特的預期市盈率高達20倍。
雖然I-O藥物的成功為藥企帶來了廣闊的市場空間,但美國的醫藥費也將因此每年增加300億美元,而且這還只夠治療25%可得益於現有藥物的肺癌和黑色素瘤患者。隨著新藥和組合療法為更大一部分病人產生療效,這些一年10萬美元的藥物或將引起人們思索財政問題。不過這是一個令人欣喜的問題。百時美施貴寶I-O實驗室資深研究人員隆伯格(Nils Lonberg)認為,這些抗癌突破能讓數百萬人維持健康和工作能力。“成功治療帶來的工作能力將超過這些藥品的代價,”隆伯格滿懷希望。
醫生們長期懷疑我們的免疫系統具有控制癌症的作用。100年前,紐約外科醫生科萊(William Coley)注意到,一些癌症病人在克服嚴重感染後腫瘤縮小了。然而只是在最近幾十年研究人員才具備相應工具,了解到癌成為一種疾病,部分是因為突變的癌細胞與我們免疫機制的交互方式。我們體內的細胞總是會出差錯,我們的身體通常也能很好的識別出有毛病的細胞並像消滅病毒和細菌一樣將其消滅。
不過當這些細胞中的一個或多個突變正好能夠保護細胞不受免疫系統攻擊時,癌就成為了一個問題。惡性腫瘤是一種有害進化選擇的結果,在此過程中突變最復雜的癌細胞存活下來。“癌症是一種高度進化的疾病,”負責羅氏集團癌症免疫療法開發的腫瘤學家陳丹(音)說。“癌症難於治療也就是這個原因”。
幾年前,陳丹和他在基因泰克的研究同事繪制了一張免疫系統如何應答癌細胞的重要示意圖。腫瘤中的癌細胞片段被擔任警戒之職的細胞拾取,然後轉移到淋巴結,向被稱為T淋巴細胞的白細胞呈現這些癌細胞抗原片段。T細胞激活、增生,再通過血管轉移回到腫瘤。在抗體分子的幫助下T細胞認出癌細胞。激活的T細胞利用細胞粉碎化學武器攻擊癌細胞,產生新的抗原片段。如是循環往復。
免疫過程的每一步都受到能夠打開或關閉免疫細胞活動的一套平衡信號控制。這些天然崗哨發揮著專攻敵對目標、限制對無辜健康細胞損傷的作用。免疫系統甚至還有專司調節T細胞進攻、不讓它們破壞免疫系統所在的細胞。機制上調節信號通過T細胞表面的受體分子起作用。刺激受體像油門,抑制受體像剎車,各有其獨特的”插頭”,只有形狀正確的“鑰匙”——受體配合基才能打開。
在著名免疫學家吉姆-埃裡森(Jim Allison)的領導下,研究人員成功識別可怕的皮膚癌黑色素瘤免疫抑制軌跡,當今所謂的I-O療法於是騰飛。利用注入一種特質的單株抗體,研究人員封鎖了通常壓制T細胞活動的一個受體。通過放開這個剎車,他們有效地提高了T細胞針對癌細胞的活動能力。這些抗體藥物的其中一款成為百時美公司的Yervoy藥物,接受Yervoy治療的黑色素癌患者20%至少可存活3年,有人甚至超過10年。
包括Opdivo和Keytruda在內的更新類別的藥物阻止癌細胞按下T細胞上名為PD-1受體的強大開關。事實證明,這類藥物對付更廣泛的癌症比藥物更有效、副作用更小。默沙東臨床開發負責人羅伊-貝恩斯說(Roy Baynes),PD-1抗體可以說是當前黑色素瘤的主流療法。
腫瘤患者往往對化療、甚至羅氏靶向治療之類的現代療法也產生抗藥性,效果持久的I-O療法則與之形成鮮明對比。當靶向療法阻止癌細胞的一種活動時,癌細胞又戰勝該藥品的新突變產生適應。於是科學家又得從頭再來,尋找新的靶向藥物。
I-O藥物不針對癌細胞中預先選好的目標,而是解放免疫系統,使之適應抗擊癌細胞轉變的戰鬥。隆伯格說,利用I-O藥物,我們讓都適應性免疫系統和適應性癌症細胞公平決戰。
雖然I-O藥物的藥理很不錯,但首批I-O藥物只能幫助一小部分患者。於是制藥公司紛紛開發組合療法,與其它十幾種療法一起治療癌症免疫周期中的一個或多個階段。比如通過先對腫瘤進行化療、放療或靶向治療,醫生們便可松脫更多的癌細胞抗原供T細胞攻擊。早期臨床研究也在尋求結合“放松剎車”和針對刺激受體實驗藥物的“踩油門”協同療法。阿斯利康、輝瑞、百時美都在進行這方面的各種組合試驗。
今年I-O藥物領域消息不斷,勢將形成一股大潮。I-O研究在今年6月的美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上獨領風騷。在下個月初將舉行的世界肺癌大會上,羅氏將報告PD-1藥物atezolizumab的進展,百時美將給出Yervoy-Opdivo聯合療法的數據。下個月末舉行的歐洲癌症大會上,羅氏將披露其藥物聯合化療使用的患者存活率數據。
如果I-O藥物真的具有廣泛、持久的效果,那麼它們的銷售前途將空前廣闊。百時美對Opdivo的要價在美國是一年15萬美元,在歐洲一年10萬美元。如今全世界接受轉移癌證治療的患者高達數百萬。
柯文公司分析師斯卡拉(Steve Scala)在今年4月的研報中估計,到2020年全世界約有280萬使用PD-1藥物的潛在患者,其中一半是肺癌患者,另有一部分是黑色素瘤患者。即使采用極其謹慎的市場滲透率估計——美國肺癌患者12%使用,國外3%使用——斯卡拉預計2020年PD-1的銷售規模可超120億美元。如果I-O藥物與其他療法進行新的聯合使用擴大受益患者比例,銷量將更為驚人。
作為I-O領域的先驅,百時美抓住這些銷售機會有著最有力的優勢,Yervoy和Opdivo兩款藥物患者存活率數據引人注目,在聯合藥物增強應答率方面先行一步。百時美抗癌藥物開發總監喬丹盧(Michael Giordano)表示,公司已決心大力投資臨床試驗以維持領先優勢。在去年百時美159億美元的銷售額中,抗癌藥物占了22%,另有28%來自愛滋病、關節炎等抗病毒藥物。精神病暢銷藥物Abilify今年專利到期,2018年則愛滋病藥物專利到期,因此百時美對I-O藥物的成功寄予厚望。
目前為止一切順利。自今年3月獲得美國政府審批以來,Opdivo迅速占領了一類對化療具有抗藥性的肺癌患者市場。該藥對類型普遍得多的肺癌患者三期臨床試驗今年早些時候結束,因為使用該藥的患者療效比化療患者療效好得多。一家腫瘤中心協會建議醫生使用對類型更普遍的癌症患者使用該藥——盡管百時美尚未獲得FDA針對那種類型患者的審批。
摩根大通分析師肖特(Chris Schott)在最近的一篇研報中指出,2016年百時美公司預期每股收益2.25美元,相應的預期市盈率將近30倍。這與其他美國大型制藥公司相比溢價50%,而制藥公司市盈率已經高出標普500指數。盡管如此,肖特認為抗癌藥物可推動百時美實現今後五年將近20%的盈利年增幅。隨著投資者接受自己的觀點,肖特認為百時美股價可從目前的60美元左右升至75美元。
默沙東對Keytruda藥物的開發甚至更加不遺余力,共有1.6萬多患者登記參加100多項臨床試驗。該公司年營收400億美元,70億美元的研發預算比百思美貴高60%。默沙東研發總監佩爾穆特(Roger Perlmutter)稱,公司的開發計劃規模全球最大,聯合其它制藥公司進行了40多種不同的療法組合。今年10月FDA將對Keytruda用於規模最大的肺癌市場進行審批。
不過默沙東已經不受投資者青睞,他們擔心該公司的營收已見頂。該公司的關節炎藥物Remicade在歐洲即將遭遇生物仿制藥的競爭。隨著降血脂藥物Zetia專利保護到期,今後幾年默沙東心腦血管藥物市場將遇到困難。
瑞銀古德曼(Marc Goodman)之類的分析師仍然看好默沙東,認為新疫苗和前途光明的肝炎、糖尿病、老年痴呆症藥物可推動公司銷售額增長,銷售額可從今年的6.5億美元左右增至2020年的至少45億美元。古德曼預計默沙東2016年每股收益3.85美元,相應的預期市盈率不到15倍。近年來默沙東年營收額在400億美元左右徘徊,古德曼預計到2020年可突破500億美元,公司股價可至少上漲20%。
羅氏I-O藥品上市時間將晚於競爭對手。不過利用結合化療和I-O藥物atezolizumab治療肺癌的療法,羅氏可後來居上超過百事美和默沙東。在6月的ASCO會議上,羅氏展示了令人驚異的應答率成果,在轉移肺癌患者的小規模研究中聯合療法的應答率超過60%。
令人感興趣的是,羅氏對其聯合療法作為肺癌患者的一線療法進行了試驗,而不是先等化療失敗後再使用。一線療法的市場比二線療法廣闊得多,後者只在前者失敗後才開始使用。利用化療和市場領先的適宜患者確定診斷技術,羅氏的聯合療法可成為預算有限的歐洲衛生健康系統的經濟選擇。在下個月的癌症研究會議上,醫生們將看到羅氏肺癌聯合療法最初的積極響應態勢是否繼續。
與此同時,羅氏正在緊鑼密鼓的准備膀胱癌藥物atezolizumab美國審批——膀胱癌這種疾病目前治療選擇余地很小,因而是一個大市場。在羅氏與其它兩種藥物進行的藥品三聯臨床試驗中,腎癌的應答情況也不錯。
羅氏超過一半的營收來自於抗癌產品。法興銀行分析師史密斯(Justin Smith)認為,I-O類別產品的銷售潛力最大。羅氏在蘇黎世股市中的股價為260瑞士法郎左右,預期市盈率為16倍。史密斯預計該公司股價可增長25%至330瑞士法郎。
爭奪肺癌一線療法這一巨大市場的還有阿斯利康,該公司正在進行三項研究——PD-1單獨療法、PD-1聯合化療和PD-1與另一種I-O藥物聯合治療。接受阿斯利康名為MED4736的PD-1藥物治療的患者有8300多人,研究針對六種不同的癌症。阿斯利康還與雅培合作,對雅培重磅藥物Imbruvica與自己產品的聯合使用進行試驗。
輝瑞也不甘落後,正大張旗鼓地開展PD-1抑制劑avelumab研究。早期試驗中該藥的表現堪比競爭對手。輝瑞腫瘤研究員博肖夫(Chris Boshoff)表示,公司對該藥與其它兩款藥物刺激免疫系統通道的免疫療法寄予厚望。作為全部三種藥物蓄勢待發的唯一公司,輝瑞不久將開始對眾多實體腫瘤進行三聯治療試驗。
所以市場開始顯得擁擠起來,不過同時我們似乎也有希望最終戰勝癌症。不用說,兩種結果都是患者的福音。羅氏研究人員陳丹說,我從未見過這幅景像,這是腫瘤學歷史上一個特別時代的開始。

「免疫治療」治癌 五年內或取代化療

「免疫治療」治癌 五年內或取代化療

( 網络圖片 )

癌症治療對身體帶來嚴重副作用,醫學界早於三十年前開始研究以自身的免疫系统對抗腫瘤,近年終有證據顯示「免疫治療」能重新啟動身體內免疫系統對付腫瘤,擊退癌細胞的效果顯著,有百分之五患者的腫瘤完全消失,其副作用亦遠較化療輕微。美國臨牀腫瘤學會本年會議指免疫治療有望於五年內取代化療,成為癌症患者的新選擇。

  外科專科醫生潘冬平解釋,人體免疫系統成分之一「T細胞」負責攻擊異常細胞,其PD-1機制專責辨別好與壞的細胞,一旦發現壞細胞,便會通知T細胞展開攻擊,但癌細胞特別聰明,懂得以PD-L1抗原擾亂PD-1,「易容」令T細胞誤以為它是正常細胞,而免疫治療即是利用「抗PD-1藥物」,阻止PD-L1蒙蔽PD-1,如一塊「照妖鏡」喚醒T細胞攻擊癌細胞。

  國際多間研究中心今年初步公布一期研究,將免疫治療抗PD-1藥物在四十二名晚期肝癌患者,包括十三名港人身上使用,六名患者的腫瘤明顯縮小,另兩人的腫瘤更完全消失。

潘醫生指,化療和標靶藥治療絕少情況下能令腫瘤完全消失,但免疫治療則有百分五機會,令人鼓舞。

肝癌標靶藥索拉菲尼有效縮小腫瘤的機會率約百分之三,不能令腫瘤完全消失,患者一年存活率僅四成。相比下,接受免疫治療的大部分患者,於三個月內已有明顯反應,且反應在停藥物後仍長時間持續。潘醫生相信,它利用人體自身免疫系統抗癌,可適時自行調節,因此抗藥性問題較化療和標靶藥為低。另有四成八、即廿名患者病情穩定,一年總存活率達六成二。

  針對化療嚴重的副作用達五成五,抗PD-1藥物的嚴重副作用僅百分之七,多是皮膚或腸胃敏感。

  六十八歲的肝癌末期患者馬先生,二○一二年確診患晚期肝癌,最初以標靶藥和化療控制病情,上年底腫瘤擴散到肺部和盤骨,至今年五月改試抗PD-1免疫治療,注射三個療程後,血液內肝癌指標甲胎蛋白由二千六度大降至二百三十度,其肝部和淋巴腫瘤明顯縮小,肺部腫瘤更消失。馬先生稱,接受注射首數天感疲累,但沒嚴重副作用。潘醫生認為,個案顯示免疫治療對肝癌有良好作用,在實際應用上尚需一個大型對比研究去驗證,但相信會出現突破。

(星島日報報道)  hk.news.yahoo.com/%E5%85%8D%E7%96%AB%E6%B2%BB%E7%99%82-%E6%B2%BB%E7%99%8C-%E4%BA%94%E5%B9%B4%E5%85%A7%E6%88%96%E5%8F%96%E4%BB%A3%E5%8C%96%E7%99%82-215515550.html

癌症免疫療法浪潮 一年330億美元的PD-1抑制劑大海嘯!

癌症免疫療法浪潮 一年330億美元的PD-1抑制劑大海嘯!

免疫檢查站抑制劑(Checkpoint Inhibitors)

曾被權威Nature雜誌選為2013年度科學突破之最的癌症免疫療法,第一個是在2011/03/25通過美國FDA審查上市的,美國必治妥施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的YERVOY®(ipilimumab),獲准使用於無法手術或已經轉移的黑色素瘤病人。第二是小野製藥(Ono Pharmaceutical)的OPDIVO®(nivolumab), 於2014/07/04在日本獲得全球第一張生產與銷售藥證,准許用於無法以切除治療的黑色素瘤患者。

YERVOY®(ipilimumab)是CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4)抑制劑,OPDIVO®(nivolumab)則是 PD-1 (Programmed cell death-1)抑制劑,兩者都是作用在患者體內T淋巴球表面特定接受器的單株抗體,使得T淋巴球不會被癌細胞蒙蔽而能持續獵殺癌細胞。但是小野製藥的全球合作夥伴必治妥施貴寶,卻未能在美國領到第一個PD-1抑制劑上市許可;在美國第一個上市的PD-1抑制劑是美國默克藥廠(Merck,在台灣為MSD默沙東藥廠)的KEYTRUDA®(pembrolizumab),於2014/09/04通過美國FDA審查[1],用於已接受過YERVOY® (ipilimumab)或BRAF抑制劑(vemurafenib、dabrafenib )治療但無效的黑色素瘤患者。YERVOY®(ipilimumab) 、OPDIVO®(nivolumab) 、KEYTRUDA®(pembrolizumab)三者同屬於全新的藥品類別:免疫檢查站抑制劑(immune checkpoint inhibitors)。

一年330億美元的PD-1抑制劑大海嘯-01

PD-1抑制劑藥效顯著,藥價易漲難跌!

不過OPDIVO®(nivolumab)在美國上市的時間也沒有落後太多;2014/12/22美國FDA批准OPDIVO®(nivolumab)上市,比預定通過審查的時間足足提早了三個月;准許使用的適應症則是與KEYTRUDA®(pembrolizumab)完全相同[2]。黑色素瘤(melanoma)是美國最常見的癌症之一,排名在乳癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌、膀胱癌之後[3],每年新增病例約占美國新癌症患者的5%;估計2014年全美有76,100位黑色素瘤新病患,以及9,710人死於黑色素瘤;2015年則約有73,870新病患,以及9,940人死於黑色素瘤。

根據2011年的盛行率統計,全美約有96萬人罹患黑色素瘤,其中4%屬於預後最差的已轉移病例,5年存活率只有16.1%。2011〜2014年美國FDA通過七項黑色素瘤新藥的上市申請,其中六種是使用於無法手術切除或已轉移的嚴重黑色素瘤病患(2011:ipilimumab、vemurafenib;2013:dabrafenib、trametinib;2014:pembrolizumab、nivolumab);這當中就包含了目前全球僅上市的三種免疫檢查站抑制劑。除了YERVOY®(ipilimumab)每三個星期注射一次、一個療程總共注射四次的訂價約12萬美元之外,KEYTRUDA®(pembrolizumab)與OPDIVO®(nivolumab)的訂價無巧不巧都是一個月12500美元(一年15萬美元)!然而,全球製藥巨擘之間的PD-1抑制劑競賽,現在才剛剛開始!

一年330億美元的PD-1抑制劑大海嘯-02

全能的抗癌藥PD-1抑制劑

癌症免疫療法的特色,在於增強患者本身的免疫T細胞獵殺癌細胞的能力;換句話說,這種PD-1抑制劑所能治療的癌症種類,遠不止於黑色素瘤一項。目前在全球進行的OPDIVO®(nivolumab)臨床試驗,治療目標包括非小細胞型肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胃癌、結直腸癌、白血病等等,有單獨使用OPDIVO®(nivolumab)、也有併用其他治療方法的,林林總總數十項臨床試驗。KEYTRUDA®(pembrolizumab)的全球臨床試驗計畫也不惶多讓;除了與OPDIVO®(nivolumab)目標相同的前述幾種癌症,KEYTRUDA®(pembrolizumab)的臨床試驗計畫還包括了膀胱癌、乳癌、多發性骨髓瘤、胰臟癌、前列腺癌、賁門腺癌、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、胸腺癌等眾多標的。

但是對這些生產抗癌藥的國際大藥廠而言,哪一項才是他們的最愛?根據最近一次的全球性癌症調查報告,全世界最常見的癌症是肺癌,估計2012年度新增肺癌病例達180萬人,死亡人數亦高達160萬人[4]!單就美國而言,肺癌雖然不是發生率最高的癌症,卻是死亡人數最多的;估計全美因肺癌死亡人數每年近16萬人,相當於癌症死亡率第二名到第五名的死亡人數總和[3]!

所向披靡!連死神肺癌也低頭!

由於治療選擇的明顯差異,肺癌的種類一般先區分為小細胞肺癌(10〜15%)與非小細胞性肺癌(85〜90%);後者包括肺腺癌(40%)、鱗狀細胞肺癌(25〜30%)、大細胞肺癌(10〜15%)等等[5]。雖然OPDIVO®(nivolumab)在美國本土的上市時間落後給KEYTRUDA®(pembrolizumab),但是卻在拓展適應症的臨床試驗與申請登記方面拔得頭籌,而且還是兵家必爭之地的肺癌!

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中,接受OPDIVO®(nivolumab)做為第三線治療的117位嚴重鱗狀細胞肺癌患者,一年存活率達到41%,比過去接受第三線化學治療的一年存活率只有5.5〜18%明顯高出許多。第三期臨床試驗(CheckMate-017),272位已接受過化學治療但無效或已轉移的非小細胞性肺癌患者,隨機分配接受OPDIVO®(nivolumab)或Docetaxel(在台灣的商品名是剋癌易,俗稱歐洲紫杉醇,可用於非小細胞性肺癌的第二線或第三線化學治療);試驗中接受OPDIVO®(nivolumab)的患者平均多存活了3.2個月,由於療效顯著使得這臨床試驗提早結束。數據於2014年12月底出爐後,必治妥施貴寶隨即宣布已向美國FDA申請增修OPDIVO®(nivolumab)治療非小細胞性肺癌的適應症,美國FDA也已給出明確的日期,最遲於2015/06/22會做出決定。

出乎意料之外的是,美國FDA再次針對OPDIVO®(nivolumab)送出大禮:2015/03/04美國FDA宣布,准許美國OPDIVO®(nivolumab)使用於化學治療無效或復發的鱗狀細胞肺癌,比預定時間又足足提早了三個多月[6];據說美國FDA從收件到通過審查只用了四天!

一年330億美元的大海嘯!誰將站在浪頭上?

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中接受OPDIVO®(nivolumab)的患者,有12%因藥物副作用而需停藥;出現嚴重(Grade 3/4)藥物副作用的比例約17%,其中最常見的是疲倦(4.3%)、肺發炎(3.4%)、腹瀉(2.6%)。相較於傳統第二線、第三線化學治療的毒性與副作用惡名昭彰,由於PD-1抑制劑的藥物副作用和緩、藥效全能,花旗集團(Citigroup) 早在2013年就看好所有免疫檢查站抑制劑的銷售數字,未來可達每年240億美元,並指出癌症免疫療法將在十年內取代60%的抗癌治療[7]。

然而在OPDIVO®(nivolumab)獲准使用於肺癌之後,MorningStar最新分析報告預測,免疫檢查站抑制劑的市場將在2022年之前達到每年330億美元[8];受益於第一個獲准使用於肺癌,必治妥施貴寶的OPDIVO®(nivolumab)將佔有37%的市場,超過每年100億美元!美國默克預計在2015年中才會送件申請,擴增KEYTRUDA®(pembrolizumab)的適應症用於非小細胞性肺癌;估計至少將落後OPDIVO®(nivolumab)半年,反映在未來的市佔率預估是26%。但也有分析師持不同的看法;以KEYTRUDA®(pembrolizumab)的臨床試驗計劃來看,未來准予使用KEYTRUDA®(pembrolizumab)的適應症應該比OPDIVO®(nivolumab)更多更寬,誰是市場龍頭還很難說。

至於同類藥的第三、第四名:羅氏大藥廠(Roche)的MPDL3280A與阿斯特捷利康製藥(AstraZeneca)的MEDI4736,目前皆未完成第三期臨床試驗,最快也要在2016年後才可能上市;未來的市佔率可能是21%以及16%。基於先上市先贏,除了第一波的必治妥施貴寶、美國默克,以及第二波的羅氏、阿斯特捷利康,後續上市的其他PD-1抑制劑預期將很難再瓜分前浪的市場。

 

作者 : Dr. Wesley

 


References:
[1]. FDA Approves Keytruda For Advanced Melanoma—First PD-1 Blocking Drug To Receive Agency Approval. (Sep. 4, 2014). Retrieved From Http://Www.Fda.Gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/Ucm412802.Htm
[2]. FDA Approves Opdivo For Advanced Melanoma. (Dec. 22, 2014). Retrieved From Http://Www.Fda.Gov/Newsevents/Newsroom/Pressannouncements/Ucm427716.Htm
[3]. Common Cancer Types. (Jan. 26, 2015). Retrieved From Http://Www.Cancer.Gov/Cancertopics/Types/Commoncancers
[4]. Global Cancer Statistics. (Feb. 2, 2015). Retrieved From Http://Www.Cdc.Gov/Cancer/International/Statistics.Htm
[5]. Lung Cancer (Non-Small Cell). (Mar. 4, 2015). Retrieved From Http://Www.Cancer.Org/Cancer/Lungcancer-Non-Smallcell/Detailedguide/Non-Small-Cell-Lung-Cancer-What-Is-Non-Small-Cell-Lung-Cancer
[6]. FDA Expands Approved Use Of Opdivo To Treat Lung Cancer. (Mar. 4, 2015). Retrieved From Http://Www.Fda.Gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/Ucm436534.Htm
[7]. Baum A.S. (Jun. 26, 2013). Immunotherapy – The Beginning Of The End For Cancer. Retrieved From Https://Www.Citivelocity.Com/Citigps/OpArticleDetail.Action?RecordId=209
[8]. Staton T. (Mar. 4, 2015). The PD-1 Wave? Report Says It’s A $33B Tsunami, With BMS Surfing For First Place. Retrieved From Http://Www.Fiercepharmamarketing.Com/Story/Pd-1-Wave-Report-Says-Its-33b-Tsunami-Bms-Surfing-First-Place/2015-03-04

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提升免疫力治療癌症的美夢成真了嗎?

提升免疫力治療癌症的美夢成真了嗎?

死因統計結果-01

全球癌症病患增加快速,世界衛生組織於2014/02/04世界癌症日發表預測報告,指出未來20年癌症新發案例,將從2012年的每年1,400萬例增加到每年2,200萬例,增加幅度達57%!根據台灣衛生福利部2014/06/25公布的102年國人死因統計,癌症已連續32年佔據台灣死亡原因第一位。102年國人癌症死亡人數為44,791人,比前一年增加1,126人 [1]。另依據台灣國民健康局2014/04/15出爐的報告,2011年國內癌症新發人數較2010年增加2,033人。

自2010年之後,國內每年新增罹癌人口已超過九萬人,接受積極抗癌治療者約50萬人,而病情進展至末期階段者約4萬3千多人[2]。換言之,即便台灣有號稱全世界最好的健保,每年國人發生癌症或死於癌症的人數,仍年年遞增;無怪乎坊間盛傳各式各樣的非正統療法,從生機飲食、保健食品,到所謂各種自然免疫療法:營養免疫療法、運動免疫療法、精神免疫療法等等。這些充其量只能算是預防癌症的方法,卻被有心人士強調可以治療癌症,反映出當前有太多癌症無法治癒的事實。

然而,在全球日益擴大的癌症死亡陰影中,未必完全見不到一線曙光。甫被全球權威Science雜誌選為2013年度科學突破之最的癌症免疫療法(Cancer Immunotherapy) [3],兩位先驅:美國詹姆斯‧艾利森(James P. Allison)博士與日本的本庶佑(Tasuku Honjo)博士,更在2014年9月獲頒第一屆「唐獎」的生技醫藥獎,以表彰他們在癌症免疫治療領域的卓越貢獻。由台灣潤泰集團總裁尹衍樑先生捐助成立的「唐獎」,獎金比諾貝爾獎還要高,是目前全世界獎金最高的學術獎[4]。

艾利森本庶佑博士 [圖一:(左)艾利森博士、(右)本庶佑博士。Retrieved From:http://Www.Tang-Prize.Org/Publish.Aspx?CNID=236 ]

免疫系統,包括白血球、淋巴球、免疫球蛋白(=抗體)等等,是人體內對抗細菌、病毒等入侵者的重要防線。長久以來,科學家與大眾一樣夢想著增強患者自身的免疫力去對抗癌細胞,但一百多年來卻一直無法成功應用在人體上,到1990年代時,幾乎所有的科學家都放棄了這個想法;但艾利森博士沒有放棄。

癌症免疫療法─CTLA-4抗體

1987年Nature雜誌上有篇短文(Letter),法國學者Brunet J.F.無意間發現小鼠的活化T淋巴球表面,有個未曾被人發現的接受體,與胞毒型T淋巴球的細胞毒殺作用調節有關;這個受體被命名為Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4) [5]。Brunet團隊並未將新發現與癌症做任何聯想,但他們的文章卻啟發了半個地球外的艾利森博士。

艾利森的團隊經過多年的努力,於1996年在Science雜誌發表,注射CTLA-4抗體將T淋巴球表面的CTLA-4阻斷,可成功縮小在小鼠身上的惡性腫瘤[6]。雖然動物實驗成功,印證了調控免疫系統確實可以治療癌症,但由於過去癌症免疫療法失敗的經驗,沒有任何大藥廠願意投資將CTLA-4抗體變成上市藥品;這個重責大任,最後落在一家1991年上市時,資本額約1千多萬美元的公司Medarex。然而,就在CTLA-4抗體第三期臨床試驗結果即將發表之前,2009年美國大藥廠必治妥施貴寶公司,以超過20億美元併購了位於紐澤西的Medarex [3]。

提升免疫力治療癌症-02

以Ipilimumab為學名的CTLA-4抗體,進行兩個重要的第三期臨床試驗,由於這兩個重要的試驗成果,美國FDA已經於2011年3月份核准以YERVOY™為商品名的Ipilimumab,使用於無法手術或已經轉移的黑色素瘤病人。YERVOY™市場潛力之大,光2013一年的銷售額就高達9.6億美元;JP Morgan還預期2018-2020時,YERVOY™的全球營收將達到每年15億美元!目前在台灣已上市但未納入健保。

提升免疫力治療癌症的美夢-01

然而Medarex公司的遠見可不僅止於YERVOY™ (Ipilimumab)而已。所有動物細胞幾乎都有其生命週期,而許多細胞死亡前,細胞內的遺傳物質與蛋白質的產量不減反增,暗示細胞內有某個控制細胞走向凋亡的基因被啟動了。

癌症免疫療法 ─ PD-1抗體

故事要從太平洋彼岸的日本說起,本庶佑博士於1992年發表論文,報告他的團隊分離出一個全新未為人知的PD-1基因(Programmed cell death-1),與許多細胞死亡的共同過程有關:當T淋巴球循計畫凋亡(Programmed cell death)時,細胞內的PD-1基因的表現會增加[9]。

1999年本庶佑博士京都大學的同事Nishimura H.研究,將PD-1基因剔除的小鼠,由於免疫系統過度旺盛,會攻擊正常組織,產生類似紅斑性狼瘡的自體免疫疾病[10];因而發現證實PD-1能抑制、平衡免疫系統。雖然本庶佑博士在1992年就發現PD-1基因,以及活化後T淋巴球表面的PD-1蛋白質,但從沒人將PD-1與治療癌症聯想到一起。

直到另一位京都大學的學者Iwai Y.,先是在2002年發現,阻斷PD-1蛋白質與接受器(Ligand)PD-L1的結合,能抑制小鼠的骨髓瘤[11];再於2004年證實,剔除PD-1基因的小鼠,能抑制黑色素瘤轉移擴散到肝臟[12]。

T細胞-01

T細胞-02

 [圖二:(上)CTLA-4與PD-1抑制T淋巴球、(下)利用PD-1抗體治療癌症的原理。[13]

巴爾的摩的約翰霍普金斯大學,有位學者將京都大學的PD-1研究成果,告知了Medarex公司的某主管…;2005/05/09,日本的小野製藥(Ono Pharmaceutical)與Medarex公司,針對使用PD-1抗體治療癌症的用途,共同在美國提出專利申請;並在2006/08/01通過美國FDA核可,展開人體試驗。

2010年公布的兩個第一期臨床試驗發現,PD-1抗體對於嚴重黑色素瘤與腎細胞癌效果卓越,對非小細胞性肺癌也有出乎意外的療效。在此之後,以Nivolumab為學名的PD-1抗體,針對嚴重黑色素瘤患者,進行了第三期臨床試驗;但由於療效太過顯著,第一年的存活率達到73%,試驗已於2014年提前結束。

小野製藥在2014/07/04宣布,以OPDIVO®為商品名的Nivolumab,已在日本獲得全球第一張生產與銷售藥證,准許用於無法以切除治療的黑色素瘤患者。就合約內容約定,在日本、韓國、台灣之權利歸小野製藥,其他全球各地生產銷售Nivolumab的權利,都歸Medarex→必治妥施貴寶公司所有;預計於2015年就能在美國獲得批准生產上市。

 CTLA-4抗體 : Ipilimumab V.S. PD-1抗體 : Nivolumab

單就治療嚴重黑色素瘤而言,PD-1抗體OPDIVO® (Nivolumab)的效果,看起來比CTLA-4抗體YERVOY™ (Ipilimumab)還要好;然而兩者之間真正的差別在於,PD-1的分布比CTLA-4更廣,包括B淋巴球、自然殺手細胞、調節型T淋巴球等等;因此,OPDIVO® (Nivolumab)不只作用在T淋巴球而已,也會連同B淋巴球、自然殺手細胞、調節型T淋巴球等等,一同對抗腫瘤。另一方面,目前已知許多種癌細胞都會表現PD-1接受器PD-L1、PD-L2,作為癌細胞逃脫免疫系統攻擊的機制。換句話說,與CTLA-4抗體Ipilimumab的適用範圍相比,PD-1抗體Nivolumab可以治療的癌症種類,簡直多到不勝枚舉;目前在全球進行的Nivolumab臨床試驗,治療目標包括非小細胞型肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌等等,有單獨使用Nivolumab、也有併用其他治療方法的,林林總總超過五十項臨床試驗!以至於全球分析師對於OPDIVO® (Nivolumab)的銷售前景一致看好:多數認為在未來銷售高峰期可達每年50億美元,甚至有MorningStar分析師認為在最高峰可達一年100億美元!

癌症免疫療法的神話已實現?

免疫癌症療法的浪潮,在全球正方興未艾;然而卻也不是毫無缺點。例如:在Nivolumab第二期臨床試驗中,有14%受試者出現較嚴重的Grade 3-4藥物副作用,甚至有三位患者死於免疫反應相關的肺病變。 也有其他專家認為Ipilimumab 或Nivolumab在臨床試驗中對癌症的整體治癒率還是太低,病患的長期存活率不明;但是YERVOY™ (Ipilimumab)一個療程的費用就高達12萬美元,所費不貲。但無論如何,YERVOY™ (Ipilimumab)與OPDIVO® (Nivolumab)為癌症治療開啟了全新的視野:第一次以患者的免疫細胞為治療對象,而不是癌細胞。此外,在詹姆斯‧艾利森(James P. Allison)博士、與本庶佑(Tasuku Honjo)博士的「唐獎」得獎感想中,不約而同地都提到了基礎研究的重要性。人類對抗死神癌症的戰役可以說才剛剛開始,更新更好的治療永遠都派得上用場;當然也要負擔得起才行。


References:

[1] 102年國人死因統計結果. (2014/06/25). 台灣衛生福利部.
[2] 癌症海嘯來勢洶洶,癌症時鐘再度快轉. (2014/04/15). 台灣國民健康局.
[3] Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013 Dec 20; 342(6165):1432-3.
[4] 唐獎第一屆生技醫藥獎. (2014/09/18). 唐獎基金會. Available at: http://www.tang-prize.org/Publish.aspx?CNID=236
[5] Brunet JF, Denizot F, Luciani MF,et al. A new member of the immunoglobulin superfamily–CTLA-4. Nature. 1987 Jul 16-22; 328(6127): 267-70.
[6] Leach DR1, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.
[7] Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; 363:711-723.
[8] Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011; 364:2517-2526.
[9] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1 , a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Nov;11(11):3887-95.
[10] Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999 Aug;11(2):141-51.
[11] Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Sep 17;99(19):12293-7. Epub 2002 Sep 6.
[12] Iwai Y, Terawaki S, Honjo T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005 Feb;17(2):133-44. Epub 2004 Dec 20.
[13] 本庶佑博士. 抗PD-1抗體之癌症治療基礎及臨床應用. (2013/09/23-24). 2013台日科技高峰論壇-轉譯醫學與生技產業發展. Available at: http://www.tnst.org.tw]

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癌症免疫療法簡介

癌症免疫療法簡介

 

過往,癌症的治療局限於手術、放射治療(又稱「放療」或「電療」)和化學治療(又稱「化療」),藥物的選擇有限且副作用大,療效和患者的耐受性相對低。近年,隨著基因醫學和標靶藥物的出現,治療的選擇增加,而具針對性的治療方法已被證實有效延長患者的存活期。

以肺癌為例,醫學界發現約50%非小細胞肺癌個案出現基因突變,包括「表皮細胞生長因子受體」(Epidermal Growth Factor Receptor,簡稱EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase ,簡稱ALK)基因突變,而針對這些基因突變的標靶藥物亦相繼誕生。醫生得以按著患者的腫瘤特性,對症下藥,提升療效之餘,副作用亦較少。然而,對於沒有出現基因突變的非小細胞肺癌患者,化療仍然是主要的治療方法。

接下來的問題是:化療效果未必理想,標靶藥物亦可能產生抗藥性。如何填補這些治療方法的缺口?

目前,癌症治療新概念-「免疫療法」(免疫檢查點抑製劑/PD-1抑製劑)或可為患者帶來曙光。免疫療法與傳統癌症治療方法迥異,並非直接攻擊腫瘤,而是利用患者自身免疫系統來對抗癌細胞。在正常情況下,人體免疫系統能夠識別出癌細胞並對其作出攻擊,惟部分腫瘤表面存在PD-L1蛋白,並與免疫細胞上的PD-1受體結合來抑制免疫系統功能,使免疫系統無法辨認它們,藉此躲過攻擊。抗PD-1藥物就是將這種抑制訊號攔截,阻止癌細胞表面的PD-L1蛋白與免疫細胞上的PD-1受體結合,從而恢復免疫系統的正常功能,偵測及攻擊癌細胞。

免疫療法的成效因人而異。一般而言,醫生會為晚期非小細胞肺癌患者抽取腫瘤組織樣本進行 「免疫生物標記測試」,以評估其對免疫療法的治療效果。臨床研究顯示,倘測試結果證實患者的腫瘤屬「PD-L1蛋白高表達」(≥50%)的話,該患者接受免疫療法會比「PD-L1蛋白低表達」的患者有較佳的反應。因此,「免疫生物標記測試」的結果乃醫生 決定建議患者接受免疫療法前的重要參考指標。

 

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免疫療法的機制   認識免疫系統

免疫療法的制   認識免疫系統

如果將人體比喻為一座城堡,那麼免疫系統就好比在城堡外守衛的士兵,負責抵禦外敵,可謂任重道遠。

免疫系統是人體重要的防禦機制,一旦發現任何無法辨認的物質,包括細菌、病毒和癌細胞,便會敲響身體警鐘對其發動攻擊。白血球細胞中的T細胞負責控制免疫反應,並能偵測、識別和消滅癌細胞,同時具有記憶功能,能辨認出曾經接觸過的外來物,故T細胞在免疫系統中扮演著舉足輕重的角色。

在正常情況下,T細胞能夠分辨出正常細胞和癌細胞。癌細胞一旦被識別出來,便會被T細胞殲滅。然而,部分癌細胞極其狡猾,懂得偽裝成正常細胞,抑制免疫系統功能。

為什麼我們的免疫系統會被癌細胞蒙騙呢?原來,免疫系統中有免疫檢查點(Immune Checkpoint)以調節我們的免疫功能,防止過度反應,這本來是人體的自然保護機制之一,惟部分癌細胞也可以利用這種機制來抑制T細胞的反應。當T細胞上的PD-1受體與 PD-L1或 PD-L2蛋白結合,T細胞便會停止運作。而事實上,不少癌細胞表面都存在PD-L1蛋白,它們正是透過與PD-1受體結合來催眠T細胞,令T細胞無法辨認它們,藉此躲過攻擊。

 

既然我們知道癌細胞的技倆,換句話說,只要能夠阻止 PD-1受體與 PD-L1或 PD-L2蛋白結合,T細胞便能正常運作。「免疫檢查點抑制劑」(Immune Checkpoint Inhibitor)因而誕生,而其中的「PD-1抑制劑」 (PD-1 Inhibitor) 就是針對這個機制被研發出來,它能阻止 PD-1受體與 PD-L1或 PD-L2蛋白結合,喚醒沉睡中的T細胞,使其恢復正常功能,重新「認出」並攻擊癌細胞。

「PD-1抑制劑」有別於傳統癌症治療方法,並非直接攻擊腫瘤,而是透過重啟免疫系統功能,識破癌細胞的詭計,令癌細胞無所遁形。由於具針對性,故臨床數據上效用相對較傳統化療持久,而且副作用相對較少,為癌症治療譜出新的一章。

 

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評估免疫療法效果  免疫生物標記測試 

評估免疫療法效果  免疫生物標記測試 

 

隨著醫學的進步,癌症的治療方法日新月異,患者的選擇增加,當中的免疫療法更是一項重大突破。免疫療法的誕生標誌著癌症的治療邁向新紀元,不再像傳統化療般「以毒攻毒」,而是透過激活自身免疫系統對抗癌細胞,副作用相對溫和,患者對治療的耐受性亦相對提高。目前,免疫療法藥物(PD-1抑制劑)已獲美國食物及藥物管理局(FDA)認可,並已在香港註冊,應用於黑色素瘤(皮膚癌的一種)和晚期非小細胞肺癌。

就晚期非小細胞肺癌個案而言,現時的標準做法是抽取患者的腫瘤組織樣本作活檢,以確定是否存在特定的基因變異(例如EGFR和ALK),同時亦會進行「免疫生物標記測試」,以評估腫瘤的PD-L1蛋白水平。臨床研究證實,腫瘤的PD-L1蛋白水平愈高,患者對PD-1抑制劑的治療效果愈理想。

「免疫生物標記測試」以「免疫組織化學技術」(Immunohistochemistry / IHC) 進行。病理學家會根據腫瘤組織樣本被染色的百分比決定「腫瘤比例得分」(TPS)來確定其PD-L1表達水平(範圍從1% 到100%)。倘化驗結果屬「PD-L1 蛋白高表達」(即腫瘤比例得分≥50%),以及腫瘤並無特定基因變異的患者,醫生可建議使用PD-1抑制劑作第一線治療。至於腫瘤具有特定基因變異且TPS≥1%的患者, 在標靶藥物和化療等一線療法失效後,醫生亦可以考慮採用PD-1抑制劑作第二線治療。

「免疫生物標記測試」的結果乃醫生評估患者是否適合採用PD-1抑制劑的重要參考指標。這項檢測的費用並不昂貴。一般而言,在採集患者的腫瘤組織樣本後約一星期,醫生便會得知檢測結果,並根據結果擬訂合適的治療方案,讓患者得以盡快開始用藥,把握治療黃金期。

 

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免疫療法可能引起的副作用與處理方法

免疫療法可能引起的副作用與處理方法

過往,肺癌患者的治療選擇有限,對晚期肺癌患者而言,化療更是唯一出路。然而,化療藥物毒性較強,且缺乏針對性,故無可避免地對身體其他正常細胞造成傷害,患者會出現各種不同的副作用,包括嘔吐、腹瀉、脫髮、血球數目下降和容易感染等。對於腫瘤具有特定基因變異的患者,雖可選擇針對性的標靶藥物,惟或遲或早均需面對抗藥性問題。

免疫療法(PD-1抑制劑)是近年被研發的嶄新治癌藥物,已獲美國食物及藥物管理局(FDA)認可,並已在香港註冊,目前大多應用於非小細胞肺癌。由於PD-1抑制劑乃透過激活患者的免疫系統,使其發揮自體免疫力量對癌細胞作出長期和持續的攻擊,因此毒性和副作用較化療溫和,患者對治療的耐受性亦較佳。一般而言,PD-1抑制劑的常見副作用包括疲倦、皮疹、搔癢、噁心和腹瀉等,但大部分情況屬輕微,並能有效予以處理。需要時,醫生會按個別患者的情況處方相對應的藥物,例如抗敏感藥、消炎藥、止瀉藥和潤膚膏等,如及時處理,大部分副作用都能緩解。

然而,PD-1抑制劑有機會引起罕見而嚴重的炎症反應,例如免疫介導性肺炎、肝炎、腸炎或內分泌器官的炎症。治療期間,醫生會定期為患者進行臨床和血液檢查以策安全,如出現上述嚴重不良反應,醫生或會處方類固醇或荷爾蒙藥物,並視乎情況適當延後或終止治療,但此情況並不常見,加上在醫生的密切監察下,患者無需過份憂慮。

另一點必須注意的是,倘患者身體狀況太差,或本身患有免疫系統疾病,例如紅斑狼瘡、克隆氏症、潰瘍性結腸炎等,便未必適合使用PD-1抑制劑,因為有機會導致免疫系統疾病惡化。如有疑問,宜向您的主診醫生查詢。

 

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高危前列腺癌新藥效果佳

高危前列腺癌新藥效果佳
文︰聖雅各福群會 註冊藥劑師邱文珊

自五十歲起,男士患上前列腺癌的風險便大幅上升,雖說現時已有很多針對此病的藥物及其他療法,但若然發現腫瘤時已經轉移到其他部分,例如骨骼、肝、肺及腦部等,用藥難度便會大增。這些患者屬高危一族,他們的前列腺特異抗原(PSA)較其他患者為高,格里森評分(活檢後癌症分化評估)高達8至10分,而且發病年齡中位數約67歲,比大多數病例提早五年多發病。然而,這些患者對傳統荷爾蒙針劑的反應期一般較短,大多在7.4個月後便失效。一旦荷爾蒙針劑無法控制腫瘤生長,癌細胞便有機可乘,加重身體症狀,令患者承受種種痛苦及疲勞,骨擴散更有機會導致骨折,影響日常生活。

聖雅各福群會註冊藥劑師邱文珊表示,近年面世的口服靶向性荷爾蒙藥物阿比特龍(abiraterone acetate),為有癌症轉移的高危性患者帶來曙光。有研究顯示,使用荷爾蒙針劑配合新藥可長遠降低PSA指數,並延遲其上升速度,有助減少七成病情惡化及五成腫瘤惡化的風險,阻止癌症進一步轉移,以及協助患者推後需要進行化療的時間。另外,此藥更可減少近四成的死亡風險,亦可紓緩癌症轉移帶來的症狀如骨痛等,從而減少使用止痛藥的份量及時間,有助提升患者的生活質素。

藥劑師續說,新藥可同時抑制來自睪丸、腎上腺及前列腺腫瘤的男性荷爾蒙分泌,能有效降低整體男性荷爾蒙,達至對抗癌症之目的,讓高危性前列腺癌患者除了化療外可有多一個治療選擇。但要注意的是,多數患者在用藥若干時日後,不免漸漸失去效用,但仍比單使用傳統荷爾蒙針劑為佳。

高危性患者須接受綜合治療,多管齊下,才可控制病情。但由於新藥尚未被納入醫管局藥物名冊,因此病人需要自費購買該藥,對患者及其家庭帶來一定的經濟負擔。為協助有需要的患者,聖雅各福群會惠澤社區藥房推出全新的藥物資助計劃「易無憂」。只要患者為本港居民,新確診屬於高危性轉移性前列腺癌,加上家庭每年可動用資產在一百五十萬元以下,並且於公立醫院覆診,便可在首兩年享有購買一個月藥、送一個月藥的資助,一直服藥至第二十五個週期,藥費便會封頂,患者無須再付款購藥,直至醫生更改處方。如有需要,請向主診醫生及藥劑師查詢計劃詳情。

 

聖雅各福群會熱線:2831 3289
網址:http://charityservices.sjs.org.hk