張明傑教授

香港科技大學

尋找癌症根源，開發治療癌症新途徑

細胞極性與癌症密切相關

超過八成的癌症起源於人體最常見的細胞種類–上皮細胞。上皮細胞位於皮膚或腔道表層，廣泛存在於肺，腎，肝臟，胃腸道和生殖系統等多種人體組織結構中。上皮細胞儘管形態多樣，但是都具有一個相同的特徵，即細胞極性。細胞極性是指細胞的兩端在大小，形狀或功能上有所不同，並賦予上皮組織特定的生物學功能，諸如消化食物，或過濾血液等。

上皮細胞也是癌症發生的主要細胞類型。在從正常上皮細胞轉化為癌細胞的過程中，常常伴隨著細胞極性的丟失。因此，在分子學層面對細胞極性的深入了解將會幫助我們解開多種癌症形成的根本原因，並開發全新的治療方法有效控制癌症。

深入研究細胞極性, 揭開癌症奧秘

張教授的研究將深入了解細胞極性缺失導致癌症形成的分子學機理。這一分子事件對多種癌症的形成至關重要，所以儘管這項研究非常複雜，卻是必不可少的。

在過去十年中展開的基因及分子水平的研究表明，上皮細胞極性的建立和維持是多個功能各異的基因群共同作用的結果。值得注意的是，其中的大部分基因，包括PTEN, aPKC, LKB1,和Scrib基因在內，都是已知的腫瘤抑制基因。這表明，這些基因在功能正常的情況下可以抑制腫瘤的形成；而當基因突變等原因導致基因的正常功能喪失時，腫瘤形成的幾率將顯著增加。這些基因的蛋白產物，總稱為“極性因子”，通常相互作用形成大型的蛋白複合物，對維持細胞正常功能具有重要作用。

然而，目前科學家們對該領域的認知並不全面。有研究證據表明，主要極性分子的缺失並不一定導致細胞極性的消失。此外，存在於細胞兩端各種極性因子複合物是如何相互作用的？細胞內部產生的極性信號同外部的信號之間有何種關聯？科學家們對這些問題的了解也十分有限。這些正是張教授致力於研究的重要科研課題。張教授的研究將有望發現新的極性因子並了解其在癌症發生過程中起到的作用，進一步揭示細胞極性因子復合物在調節細胞極性方面的作用機制，以及相關基因的突變使基因正常功能喪失，引發癌症這一過程發生的原因和機理。

研究成果對患者的意義

上皮細胞極性失調是導致多種癌症產生的重要原因之一。在成人，腫瘤的形成和擴散與細胞極性的消失是密不可分的。因此，深入了解細胞如何建立和維持其極性的分子學機理是癌症研究的一個重要課題。

張教授及其科研團隊將著重於研究能夠幫助細胞建立極性的蛋白質複合物，深入探索其作用機制，以及相關基因突變如何改變其生物學功能，引發癌症的分子學機理。這項研究有望為開發新型的治療方法，提高多種癌症的療效提供重要的科研基礎。

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 半枝蓮和白花蛇舌草的抗癌大名在癌症病人中幾乎無人不知。更有一個出名的抗癌方，主藥就是半枝蓮、白花蛇舌草，據說是一個死刑犯，在執行槍決之前發善心將祖傳的癌症秘方流傳給世人。所以，很多癌症病人會自行取這兩味藥物煲來當茶飲。然而，究竟如何呢？

半枝蓮，味辛、苦，性寒，有清熱解毒、利尿消腫、活血止痛的功效。白花蛇舌草，味苦、甘，性寒，有清熱解毒、利濕的功效。這兩種草藥在兩廣福建等地民間常用來治療各種炎症、瘡癰腫毒、蛇傷等。1949年之後編寫的中草藥書籍裡多有記載有抗癌功效。不過抗癌功效並非大眾想像的那麼強大。1999年出版的《中華本草》記載這兩種中藥抗腫瘤作用如下：白花蛇舌草，體外實驗對某些類型的腫瘤細胞有抑制作用，用浸膏於小鼠S-180和艾氏腹水癌，以及大鼠吉田肉瘤的實驗性治療，皆無明顯抗癌作用。半枝蓮，用美藍氏試管法篩選試驗表明，本品對急性粒細胞型白血病細胞有很輕度的抑制作用；用細胞呼吸器法篩選實驗表明，對急性粒細胞型白血病血細胞的抑制率大於75%。基本上體外實驗有一定抑瘤作用，但體內實驗幾乎沒有什麼抗癌功效。所以，癌症病人自服能有多少抗癌功效就要大大存疑了。

是否有抗癌功效還是次要的問題，更重要的是，香港多數人體質偏寒，鮮有熱盛體質。若是熱底人飲用無妨，但寒底人經常飲用寒涼的半枝蓮白花蛇舌草不但未見其功，可能先受其害。臨床上有見到面色青白的病患，我就會勸他們停止飲用。癌症病人如要飲用，最好諮詢過註冊中醫師後再做決定。

香港浸會大學中醫藥學院
臨床部一級講師陶志廣博士

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 8歲的埃米莉-懷特海德(Emily Whitehead)5歲就被診斷出患上急性淋巴細胞白血病(ALL)這種可怕的癌症，第一輪化療時便受感染，雙腿幾乎不保，經治療後病情有所緩解，計劃骨髓移植。然而等待骨髓移植期間白細胞又一次復發，這次再也無計可施的她6歲時接受了CAR T(T細胞嵌合抗原受體)免疫細胞治療，她是第一位接受CAR細胞治療的兒童患者。小埃米莉接受的是一種除了大膽的實驗性治療外還從未對一個孩子進行的試驗性療法：抽取小埃米莉的血液，在其中提取她的白細胞，利用改良的艾滋病毒對這些白細胞進行改造，教會它們識別腫瘤細胞並進行殺傷。改造後的白細胞又重新輸回小姑娘的體內。經歷了噩夢般的連續高燒後，小埃米莉掙脫了死神的束縛重新醒了過來。

　　接受這種療法之後的兩年埃米莉身體健康，可以跟家裡的小狗滾作一團，可以上學，可以學鋼琴，她的頭髮也長出來了紮成馬尾辮，可以像其他孩子一樣體驗生命的美好，醫生和科學家們的瘋狂試驗成功了。CART的出現使人們在對抗癌症這一隱性又無處不在的惡魔的戰爭中，找到了扭轉戰局的契機。

　　在2015年的深圳國際BT領袖峰會上，美國賓夕法尼亞州大學終身教授、美國科學院院士卡爾-朱恩教授在會上發表了主題演講：決勝癌症，向人們介紹CAR T這種神奇的療法。

美國賓夕法尼亞州大學終身教授、美國科學院院士卡爾-朱恩教授

　　卡爾-朱恩教授是CAR T技術的發明者，迄今已發表超過360篇SCI論文，申請專利46項，授權31項，2014年，FierceBiotech將他評為“全球生物製藥界最有影響力的科學家”。

　　埃米莉戰勝癌症並非個例，卡爾-朱恩教授介紹說，接受CAR-T療法的還有一個美籍華人小男孩，“我上次見到他，我問他癌症怎麼樣，他說他全身的肌肉很痛，在得到治療之後，他說他已經想要並且認為自己可以成為一名棒球手。”

　　2014年12月，在美國血液學學會(ASH)的會議上，Juno Therapeutics公司的科學家報告了在進行當中的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法“JCAR015”1期治療的情況。在治療中，27位急性淋巴性白血病(ALL)成年患者中有24位的病情有所緩解，其中6人在超過一年時間裡都沒有受到該疾病的困擾。急性淋巴性白血病是一種非常難以治療的疾病，而且病情發展迅速，大部分患者會在幾個月內死去。

　　Juno Therapeutics公司的創始人之一米歇爾-薩德蘭(Michel Sadelain)說：“對於那些已經無法對其他治療方法做出反應的患者來說，這樣的療效是出乎意料的。”

　　這家位於西雅圖的公司創辦於2013年，目前已經擁有4種正在試驗中的靶向CD19分子的CAR-T細胞治療技術。這些療法的原理很簡單：提取病人血液中的T細胞，通過基因修飾，使這些細胞能夠識別並殺死腫瘤細胞；這種修飾是利用病毒載體將一種人工的，或嵌合的特異性癌症相關抗原在這個例子中是與B細胞有關的血液細胞表面表達的CD19抗原注入到T細胞中，再把這些T細胞輸入患者體內。修飾後的T細胞能夠識別並殺死腫瘤細胞，同時使免疫系統中的其他參與者重新開始活動。“CAR療法同時也是細胞療法、基因療法和免疫療法，”薩德蘭說，“它在根本原理上與目前所有的藥物療法都不一樣。”在急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療試驗中，Juno公司的CD19-CAR-T細胞技術都獲得了預期的效果。

　　在美國血液學學會的會議之後幾星期，Juno公司的股票上市，市值達到2.646億美元，是2014年最大的生物技術IPO。在一個月時間裡，該公司的市值從20億美元猛漲到47億美元，成為十年來最大的生物技術公司之一。到2016年底，Juno公司計劃能有10種針對6種疾病的藥物進行試驗並上市，同時利用CAR-T細胞技術打造一個全新的生產基地。

　　Juno公司並不孤單。CAR T最開始只有一系列非常有限的學院機構，現在已經成為備受關注的新領域正在發展，學術機構、研究機構，無論是來自美國和中國，都正在積極的參與。從2013年末期到2014年，再到現在，這個新領域中發生的一切，包括科學研究、公司合作以及資金注入等活動一直沒有停歇。到目前為止，大多數主要的製藥公司都進入了CAR-T細胞技術的競技場。

　　過去兩年中，至少有6家公司簽下了價值數億美元的合同，隨著未來各種產品的開發腳步，預計還會有更多的資金流入。目前已經有數十項相關的臨床試驗正在進行。有關CAR-T的抗原受體細胞在全世界有77個大大小小的臨床實驗正在進行，它覆蓋很多不同的地方，最多的是美國有48個臨床實驗，中國第二位，有20個相關的臨床試驗，還有八個在歐洲地區，中國在不斷開發、制定標準，歐洲也在努力的趕上。

　　通過對T淋巴細胞進行修飾，使嵌合抗原受體(chimeric antigen receptors，CARs)得到表達，科學家能夠使細胞識別並殺死那些逃過免疫系統的腫瘤細胞。嵌合抗原受體能夠識別癌症特異性的抗原。這一過程涉及到提取病人的T細胞，將一個嵌合抗原受體的基因轉入，然後把轉入後的細胞注入到病人體內

　　漫長的研發

　　CAR-T細胞療法並不是一夜之間就出現的，而是經歷了長期的研究和開發。20世紀80年代晚期，以色列魏茨曼科學研究學院的化學家兼免疫學家齊利格-伊薩哈(Zelig Eshhar)開發了第一種CAR-T細胞。1990年，伊薩哈休了一個年假，來到美國國立衛生研究院(NIH)，與斯蒂芬-羅森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體。伊薩哈說：“我們設計CAR-T細胞是為了克服T細胞攻擊腫瘤細胞時遇到的一系列問題。”這些問題包括腫瘤細胞能使組織相容性複合分子靜默，從而避開免疫系統的識別，以及逐漸免疫抑制的腫瘤微環境。

　　伊薩哈和羅森伯格一種模塊設計的方式構建了CAR-T細胞，包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體，後來增加了一種能加​​強CAR-T細胞活動的胞內共刺激信號域，使T細胞能更快地增殖並殺死癌細胞。基於這項工作，學術界和製藥業的研究者開始針對模塊設計中的每一個部分進行了開發和改進。生物製藥公司Kite Pharma的首席執行官Arie Belldegrun說：“最終我們需要20年時間，去學會讓這些細胞發揮最大的抗癌作用。”目前，Kite Pharma公司正在進行6項CAR-T細胞的試驗，針對B細胞白血病和淋巴瘤，以及惡性膠質瘤等疾病。伊薩哈是該公司科學顧問團隊的成員，他依然和羅森伯格保持合作關係，後者在該公司擔任特別顧問。

　　Juno公司目前正在加緊開發兩種第二代CAR技術，希望在未來能加強或抑制T細胞的活動，以防副作用的發生。新的所謂“裝甲”嵌合抗原受體能夠通過與一種信號蛋白如IL-12協同作用，對抑制腫瘤的微環境起到削弱作用。IL-12蛋白能夠刺激T細胞的活動。Juno公司相信“裝甲CAR”技術將會在固體瘤的治療中發揮重要作用，在這類癌症的治療中，腫瘤微環境和較強的免疫抑制機制會導致抗腫瘤反應變得更加棘手。

　　與Juno公司一樣，位於休斯敦的Bellicum Pharmaceuticals也在開發更為精細的下一代CAR-T細胞治療技術。為了更好地控制CAR-T細胞引起的抗原活動，該公司將兩個共刺激信號域與抗原識別域分離，移到一個分離的分子開關上，從而可以用小分子藥物rimiducid進行控制。這些T細胞被稱為GoCAR-Ts，只有暴露在兩種癌細胞和這種小分子藥物的情況下才能被完全激活。

　　齊利格?伊薩哈和斯蒂芬?羅森伯格利用模塊設計的方式構建了第一種CAR-T細胞，包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體、一種膜運輸組件和一種能加強CAR-T細胞活動的胞內共刺激信號域。第二和第三代CAR-T細胞技術增加了細胞內的共刺激信號域，同時也增加了受體的數量，使T細胞攻擊的靶向更加準確，減少副作用。

　　除了對CAR-T細胞本身的組件進行改裝之外，研究者還在嘗試不同的方法，將受體引入患者的細胞內部。在德州大學安德森癌症研究中心，勞倫斯-庫珀(Laurence Cooper)及其同事正利用被稱為“睡美人”的非病毒系統從魚類中獲得的轉座子將基因轉入到基因組中。庫珀說：“這一系統利用電穿孔技術將'睡美人'系統的部件轉入T細胞中。”他希望這一系統能比病毒載體更加簡易且成本更低。

　　儘管CAR-T細胞一開始是作為單一藥物治療進行試驗的，但研究者也在考慮如何將CAR-T細胞與其他免疫療法更好地結合起來。卡爾-朱恩教授告訴記者，通常一種藥物上市需要8-12年的時間，而CAR T療法從2010年第一次臨床試驗，很有可能在2017年通過美國藥監局的批准，儘管現在大部分的研究主要關注發展到晚期、其他治療方法已經無效的疾病，但卡爾?朱恩表示CAR T技術是一種平台，300種癌症最後都可以通過CAR T產生不同的抗原來治療，“這是一種有生命的藥物，因為它進入人體後會自己繼續繁殖”，這些新的免疫療法能夠在未來取代以往標準的治療方法。

　　過去幾年中，製藥界在抗癌技術領域十分活躍，6家公司參與的交易總額已經超過5億美元。除了資金流入的潛力巨大之外，美國食品與藥物管理局(FDA)採取的措施也促進了該領域的發展。為了滿足不斷增長的醫療需求，FDA給予了CAR-T細胞療法優先評估的待遇。許多這類療法都獲得了“罕見病療法”和“突破性療法”的認證。快速的管理審核機制，反過來促進了技術得更快速開發和資金的更快流入。2014年11月，FDA給予了Juno公司的“JCAR015”以“罕見病療法”的認證；Kite公司開發的緩解非何杰金氏淋巴瘤的“KTE-C19”也獲得了FDA和歐洲藥品局的認證。賓夕法尼亞大學和Novartis公司開發的“CTL019”(用於治療急性淋巴性白血病)也於去年7月獲得了“突破性療法”的認證。

　　隨著研究的深入，臨床試驗的結果也不斷給人帶來希望。參與這場研究競賽的科學家被這些試驗結果所鼓舞，許多人都認為CAR-T細胞療法是癌症治療的未來。儘管卡爾?朱恩直言CAR T療法需要特殊的生態環境，如何把目前專業人員處理的複雜精細過程自動化流程化仍是一個很大的難題，但“這些試驗正在宣告化學療法走在被淘汰的道路上”。(郭禕)

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