新癌症戰爭：後基因解碼時代，化療將成過去？

基因圖譜揭祕10多年後，「精準醫學」世紀來臨。四種趨勢突飛猛進的新醫療改變了傳統醫療作法，然而許多新發明代價不菲，醫療體系是否負擔得起成疑。

文：柯若（David Crow）｜財訊雙週刊 第 541 期

1990年人類基因圖譜解碼後，醫師們就預測精準醫學時代要來臨了，病患可以針對特定的基因突變而量身打造，特別是癌症治療領域。今天，在完整的基因圖譜揭曉後14年，一些科學家認為精準醫療紀元終於來到；這意味著新一代的標靶藥浮現，可能顛覆癌症的主流療法化療。

關鍵的轉折點在於，科學家發現：腫瘤的分子特性（如基因特質）比腫瘤出現的部位（如肺部或乳房）還重要；在下一階段的對抗癌症戰爭中，生物學重於解剖學。

今年5月，美國食品暨藥物管理局（FDA）首次通過針對腫瘤基因特質，而非部位的治療藥物──默克製藥公司的免疫治療藥物Keytruda，癌症病人的基因特徵只要符合，都可以使用。這類「泛癌症」抗癌藥，幾乎針對各類腫瘤都有的罕見基因缺陷對症下藥。明年初，第二種「泛癌症」抗癌藥在生化科技公司Loxo Oncology取得許可後可望問世。

癌症新藥　去化療時代來臨

美國臨床腫瘤學會醫療長席斯基說：「化療是具有試驗性的方法──只要一般病人有某種療效，就推用到每位病人；如今我們已經逐漸不這麼做了。」這種轉變是因為「生物標誌化合物」（biomarker）科技的發明，它可迅速辨識腫瘤基因和蛋白體相關線索，讓醫師對症下藥。

雖然兩個名詞經常互用，但「精準醫療」不應與「個別化醫療」的未來領域混淆。後者指的是針對個別病人病情特製抗癌藥，例如諾華製藥的嵌合抗原受體重組T細胞免疫療法。精準醫療則指的是不斷探查腫瘤以預期腫瘤是否會針對某一特殊藥物或療法有反應。這種藥物可能正在臨床實驗中使用，也可能是一種行之有年的既有產品，但最早卻是為完全不同類型的癌症而研發。

日新月異　精準醫療4趨勢

以下四種趨勢可能會把現階段突飛猛進的精準醫療，轉變為標準化的醫療作法：

一、診斷──腫瘤的界定。傳統上，腫瘤專家根據他們顯微鏡的觀察來界定腫瘤種類：腫瘤的大小如何？細胞核與腫瘤大小的相對比例？這些問題的答案往往決定病人怎麼接受治療。

但是醫師與醫療主管說，在基因圖譜排序價格下降、製藥公司針對個別癌症基因突變研發小眾標靶藥物日新月異之際，分子測試會變得愈來愈常見。默克製藥最資深科學家帕穆特說：「靠顯微鏡歸類腫瘤的方法沒什麼道理，我們已經說了幾10年，我愈來愈認為我們會以分子方式來界定腫瘤。」

分子測試在肺癌和乳癌等癌症上已常見，醫師可以辨識每一次的基因突變。可能與癌症出現有關的基因不下數百，下一代的基因排序測試可以一舉篩檢出單一的腫瘤組織樣本，提供診斷醫師一個全面性的輪廓。美國診斷公司Thermo Fisher總裁戈斯瓦米說：「一舉數得的資訊豐富無比。」

羅氏大藥廠旗下的Foundation Medicine也研發出一種可以篩檢324種癌症基因的測試，等待FDA的批准。

只是分子測試昂貴，美國只有12％的病人接受全面基因排序圖；Foundation的測試費是5,800美元，其他單是一、兩種基因的測試費也要幾百美元。部分醫師也擔心這類測試徒然製造出一堆他們不理解的數據。席斯基說：「反對者認為這類測試的結果無人知道如何詮釋、不知如何針對它採取行動。」

二、標靶藥──對準突變。如果精密的基因測試變得更普遍，可能揭示數百種超級高標靶藥物紀元的來臨。

康乃狄克州生化集團Loxo研發的這類藥物Larotrectinib，最近受到腫瘤專家和華爾街的垂青，它的股票過去12個月漲了251％。此藥是為腫瘤中有TRK基因突變的小群癌症病人所設計。這種突變很罕見，一些專家估計在0.5％的癌症中猖獗，但無論是哪一部位的腫瘤中都見得到它。

超高標靶藥物高度有效，在癌症研究中產生前所未聞的成果。在最近刊出的臨床實驗報告中，這種藥物在76％的病人身上不是縮小了腫瘤，就是制止了腫瘤的生長，因此預料FDA明年很快便會批准使用。Loxo商務長納登說：「希望明年會有另外五種這類藥物出現。」FDA一旦通過Larotrectinib，它會是出現突變的各類癌症病人的第一批「泛癌症」抗癌藥物。

不過，「精準醫療」不只是與新藥有關而已，它也與找出對既有抗癌藥物最可能有反應的癌症有關。

目前美國有三百多名病人，只要身上的「生物標誌化合物」顯示可能對抗癌藥有反應，美國臨床腫瘤學會就同意醫師在他們身上使用對一種癌症有效的合法抗癌藥物，來治療另一種癌症。羅氏大藥廠的Herceptin 1998年之後被拿來治療HER2基因異常的乳癌病人，但其他類型癌症病人即使體內出現同樣的突變卻無福消受，如今範圍已擴及肺癌、大腸癌或其他的病症。

新解方　有效追蹤癌細胞突變

三、液態切片檢查──癌症形狀改變的掌握。下一代的診斷即使可為病人身上的腫瘤提供一個全面性的基因圖譜，抗癌路上一道主要的障礙仍在：腫瘤會惡性地改變形體，會先靜悄悄地培養出藥物抗體，繼而全面反撲。

醫師問診後所作的判斷無論多正確，可能幾個月內就變得不是那麼回事，等復發性癌細胞出現時，治療往往為時已晚。定期反覆篩檢貴得令人卻步，也可能不切實際，因為病人得經歷數次危險的切片手術採取新的細胞樣本。

一個新起的解決辦法是液態切片檢查──癌症血液測試，檢測腫瘤「吐出」的DNA微小碎片。輝瑞藥廠免疫腫瘤部門負責人畢秀夫說：「我們知道癌細胞不斷分裂、轉變或死亡，死時DNA會跑到血液循環裡，即使只有不到1％，都可以從周邊血液中查出；如果出現突變，是可以檢查出來的。」

輝瑞最近宣布與加州的Guardant Health合作，業界公認它是市場上液態切片最準確的。Guardant合作的對象也包括默氏、阿斯特捷利康（AstraZeneca）等大藥廠合作，後者希望在他們的臨床實驗中使用Guardant的液態切片測試。Guardant產品Guardant 360可以測試出73種與癌症有關的基因改變。該公司最近宣布測試範圍會增到五百種基因。

席斯基表示，這種測試只需兩小瓶血液就能進行，只是如何規律、經常性地操作仍有一些限制。他說：「每一次治療後都得檢查腫瘤變化情形，有了液態切片，我們可以容易地重複測試，長期追蹤癌細胞變化情形。」

但是費用也是主要的問題所在。Guardant 360的價格是5,400美元，要說服保險公司和醫療體系大量採用與掏腰包，不是那麼容易。

新理論　腫瘤特質比位置還重要

四、數據挖掘──創建「癌症彭博社」。腫瘤基因特質比腫瘤部位重要，這個新理論可能表示腫瘤醫學須要重新整頓。

Abbvie腫瘤部門副總裁戈登說：「傳統上我們都以人體解剖學概念思考癌症，從什麼時間點我們已經開始移轉到生物學角度來思考？因此現在你不只是乳癌醫師，更是HER2（基因異常）專科醫師。」

不過，有些腫瘤專家和醫療主管認為這一天的到來還早：藥物只是治療癌症的一種方法，必須注意腫瘤位置的理由也很多。席斯基說：「並不會出現一股革命風潮，突然重組國內的每一家癌症中心，拿下「乳癌防治中心」的招牌，換上「HER2診所」的招牌。」

對許多在人體基因圖譜解密之前接受醫療訓練的腫瘤專家來說，要跟上癌症分子特徵相關的龐大研究，十分辛苦。如果類似Larotrectinib的數百種小眾藥物取代了今天普遍使用、種類不多的大眾抗癌藥，尋覓正確的抗癌療法可能更困難。

一些大型癌症治療中心試圖以舉行定期腫瘤會診評估來解決問題，例如熟悉HER2異常的乳癌醫師，可能在過程中察覺到前列腺癌症專家漏失的問題。不過，這個途徑大規模複製不易，Foundation Medicine、Thermo Fisher之類的下一代診斷藥商正在研發一種「癌症的彭博社」── 一名病患的檢驗結果可以自動產生一系列的選擇，可從既有藥物到實驗治療的選項中採納合適者。

Foundation Medicine醫療長米勒（Vince Miller）說：「徒有不同凡響的檢驗不夠，因為有時醫生也不知道他們檢驗的意義在哪裡；他們可能時間不夠，可能不知道所有的實驗治療，或可能太忙；我們研發很多支援工具，可以打破這些藩籬。」

文章來自: TheNewsLens

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