港大醫學院發現肝癌重要免疫檢查點 有望成為治療肝癌新方向

2021年08月02日

香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）研究團隊揭示了腫瘤相關巨噬細胞的重要作用，並確認肝癌中重要的免疫檢查點TIGIT-NECTIN2 軸的相互作用──有助營造一個免疫抑制微環境，促進肝癌生長，這意味著如抑制有關檢查點，免疫系統便能恢復對腫瘤細胞的攻擊。是項研究結果為研發用於肝癌的精準免疫治療，提供了有用的機理數據作為臨床前研究基礎。相關研究成果已於《自然-通訊》發表（按此瀏覽期刊文章）。

研究背景
肝癌（肝細胞癌）是全球最常見的癌症之一，位居香港最常見癌症中的第五位，同時也是香港第三號癌症殺手，每年錄得超過1,800宗新症。其中以乙型肝炎病毒（HBV）感染為主要的風險因素，佔全球過半肝癌病例，即有超過2.5億乙型肝炎病毒帶菌者。更值得關注的是，根據2020–2024年香港病毒性肝炎行動計劃，本港有75-80%的肝細胞癌病例都是與乙型肝炎相關，估計香港約有54萬人感染乙型肝炎病毒。

免疫檢查點是免疫系統的一部分，最主要是避免身體在啟動免疫反應時，因免疫反應太過強烈而攻擊正常的細胞。而在對抗腫瘤細胞的過程中，部分腫瘤細胞會利用這種免疫機制，以躲避免疫系統的攻擊。當腫瘤細胞與T細胞表面的蛋白結合時，腫瘤細胞會向T細胞發送關閉訊號，以避開免疫系統的監視。而免疫檢查點抑制劑則為一項新的癌症治療方法，可以恢復免疫系統對腫瘤細胞的攻擊，其應用更於2018年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

由於免疫檢查點抑制劑是新型而有效的免疫治療，能針對治療包括肝癌在內的癌症，因此找出免疫檢查點尤其重要。然而，現有的免疫檢查點抑制劑雖然在治療肝癌方面稍有成效，但其效果遠未能令人滿意。要提升治療成效，有必要了解整個癌症的發展過程中，腫瘤微環境裡腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用。由於傳統的研究方法無法為其進行全面分析，因此研究團隊採用尖端的單細胞核糖核酸（RNA）測序技術，以前所未有的高解像度，對乙型肝炎病毒相關的肝癌進行分子分析，冀能藉此揭開免疫檢查點景觀與乙型肝炎病毒相關肝癌的神秘面紗。

研究成果
研究團隊利用大量臨床標本進行研究，並對大量（超過18,000個）肝癌單細胞進行測序。團隊發現，腫瘤相關巨噬細胞抑制了T 細胞對腫瘤的滲透，而 T 細胞在對抗腫瘤細胞方面至關重要。研究人員亦鑑定了一個能調節免疫抑制環境的新免疫檢查點軸──TIGIT-NECTIN2。

研究進一步發現免疫檢查點軸──TIGIT-NECTIN2的相互作用，能使免疫細胞在腫瘤內逐漸失去免疫功能，因而促進肝癌發展。這意味著若能抑制TIGIT-NECTIN2免疫檢查點軸，便能恢復免疫系統對腫瘤細胞的攻擊，有望為肝癌病人提供更有效的精準治療。

是項研究也發現在肝癌腫瘤中，腫瘤間異質性（指不同腫瘤之間的分子差異），較腫瘤內異質性（指同一個腫瘤內不同細胞的分子差異）更為明顯，凸顯了傳統化療的單一方法難以根治不同病人所患之肝癌，同時也帶出對更有效的個體化治療之需求。

研究意義
是項研究分析整體免疫抑制與細胞間的相互作用，亦凸顯了TIGIT-NECTIN2 免疫檢查點軸標靶治療在更有效抵抗腫瘤的重要性。 這些均提供了機理基礎以助設計針對肝癌的新一代免疫治療。

領導是項研究的港大醫學院病理學系講座教授、陸佑基金教授（病理學）、肝病研究國家重點實驗室（香港大學）主任吳呂愛蓮教授表示：「我們今次發現了肝癌中的 TIGIT-NECTIN2 免疫檢查點軸，在機理上為制定新一代免疫治療提供了重要的數據基礎。更關鍵的是，患者之間自身狀況差異大，與一刀切操作又無法有效治療肝癌的傳統化療相比，利用特定的分子生物標記，例如TIGIT-NECTIN2 免疫檢查點軸，能有助識別相應的肝癌患者，從而進行精準治療。」

研究團隊
是項研究由身兼港大醫學院病理學系講座教授、陸佑基金教授（病理學）的肝病研究國家重點實驗室（香港大學）主任吳呂愛蓮教授領導。第一作者及共同通訊作者為港大醫學院病理學系助理教授何偉雄博士，並在博士後研究員徐宇文博士、研究助理教授陳鷺江博士、助理專職研究員施敏芳博士、博士後研究員張馨博士、博士生招詠心小姐、博士後研究員趙容端博士、高級技術員李敏芳小姐的協助下完成。其他參與研究的合作人員包括港大醫學院外科學系臨床副教授陳智仁醫生、外科學系肝膽胰外科主任兼臨床副教授張丹圖醫生；伊利沙伯醫院病理學部張天恩醫生和邱旨蔚醫生、伊利沙伯醫院外科部賈南雄醫生和盧麗愛醫生；港大醫學院精神醫學系精神病基因組學講座教授、孫志新基金教授（臨床醫學）沈柏松教授；以及港大醫學院病理學系助理教授黃澤蕾博士。

鳴謝
此研究由香港特別行政區政府研究資助局主題研究計劃（T12-704/16-R)、創新科技署對肝病研究國家重點實驗室（香港大學）、國家自然科學基金委員會（81872222）及香港大學的大學研究事務委員會資助。

文章出處: 港大醫學院

https://www.hku.hk /press/c_news_detail _23084.html