《自然》：狡猾至極！為了轉移，癌細胞竟然會偽裝成免疫細胞，難怪T細胞會讓它在眼皮子底下溜走 | 科學大發現

Original 2018-01-18 朱爽爽 奇点网

癌細胞才是真正的“戲精”。

我們在很多電影中都看到過這樣的橋段，某個殺人犯行兇被發現，並被大量員警包圍走投無路時，往往會通過模仿員警開著警車逃離犯罪現場。

很遺憾，癌細胞可能就是這一經典橋段的鼻祖。

就在昨天，來自康奈爾醫學中心的Lewis C. Cantley博士與紀念斯隆凱特琳癌症中心的研究人員合作在《自然》雜誌上發表了一篇超級重磅的研究。他們找到了癌細胞轉移的遺傳學機制。

他們發現，癌細胞的轉移是由染色體不穩定性驅動。高度不穩定的染色體可以主動啟動癌細胞基因組中的炎症相關通路，使其表現出免疫細胞的特點並獲得轉移能力。這不僅使癌細胞成功逃避了T細胞的追殺，Cantley博士懷疑，當機體出現感染或病原微生物入侵時，這些癌細胞還很有可能還會像免疫細胞一樣遷移到感染部位形成轉移灶（1）。

Cantley博士

說到這一研究，就不得不提一下染色體不穩定性了。

所謂染色體不穩定性，就是指癌細胞相比于正常細胞，其細胞在進行分裂時很容易丟失或者得到一整條染色體或者染色體片段，這是人類惡性腫瘤的普遍特徵之一。此前的研究表明，染色體不穩定性，引起的染色體數目不平衡是導致抑癌基因失活的重要機制。因此，有學者認為，染色體不穩定性可能是早期腫瘤形成的重要機制（2）。

而近年來，大量的研究表明，染色體不穩定性不僅與早期腫瘤的形成密切相關，在癌細胞的轉移中，它也插上了一腳。具體來說，人們發現，那些容易發生遠端轉移的惡性腫瘤細胞，都表現出高度的染色體不穩定性（3）。不過此前人們並不清楚染色體不穩定到底是癌細胞轉移的原因還是結果。

因此為了探究染色體不穩定性與癌細胞轉移之間的關係， Cantley博士開始了本次實驗。

首先，通過對72對原發性腫瘤以及轉移灶癌細胞的基因資料進行基因完整性分析（wGGI），對乳腺癌的原發灶和轉移灶進行染色體組型分析，以及對局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者的原發灶和轉移灶進行病理分析。Cantley博士發現，的確，相比于原發性腫瘤，轉移灶癌細胞的染色體不穩定性顯著提高。

隨後，Cantley博士便開始深入研究染色體不穩定性在癌細胞轉移過程中的作用。此前的研究表明，微管解聚酶驅動蛋白KIF2B可以維持細胞染色體穩定（4）。因此，Cantley博士首先建立了三種癌細胞模型，一種是正常的高轉移性癌細胞，一種是染色體不穩定性稍微被抑制高轉移性癌細胞，最後一種是染色體不穩定性顯著被抑制的高轉移性癌細胞（KIF2B高表達）。

隨後，通過將這些癌細胞注射到裸鼠乳房中，Cantley博士發現，正常的高轉移性癌細胞很快就在裸鼠的肺部，骨頭，大腦中形成了轉移灶，一般70天左右，小鼠就因癌細胞轉移而死。

然而，讓Cantley博士感到不可思議的是，那些染色體穩定的高轉移性癌細胞注射進入裸鼠乳房後，雖然癌細胞的增殖速度並沒有受到影響，但是其轉移能力卻被顯著抑制，很少形成轉移灶，並且這些裸鼠一直活到了210天左右，是對照組的近三倍。這也意味著，癌細胞的轉移就是由染色體不穩定驅動的。

注入染色體穩定癌細胞的小鼠生存時間顯著延長（藍色）

但是染色體不穩定性是如何驅動癌細胞轉移的呢？

通過對染色體穩定的以及染色體不穩定的三陰性乳腺癌細胞細胞進行全轉錄組測序分析，Cantley博士發現，相比於低轉移性染色體穩定的癌細胞，高轉移性染色體不穩定的癌細胞內有1584個基因的表達顯著上調。

通過整合單細胞RNA測序的結果，Cantley博士發現，這些基因主要涉及兩個重要的通路，一個是降低癌細胞黏附性的上皮間質轉化通路，而另一個就是炎症反應通路。

隨後進一步的研究發現，這些染色體不穩定的癌細胞，會產生大量的DNA碎片通過微核分泌到細胞質中。我們都知道，正常情況下，細胞質中是不會出現DNA的；一旦細胞質內出現了DNA碎片，就會馬上啟動cGAS-sting通路，誘發炎症反應召集T細胞來消滅這些細胞，這也是放療發揮作用的重要機制（5）。

顯然，癌細胞並不屬於正常情況。Cantley博士發現，這些染色體高度不穩定癌細胞細胞質中的DNA碎片，雖然會啟動cGAS-sting通路，但是隨後不會啟動經典的核因數κB通路。

相反，Cantley博士發現，cGAS-sting通路會啟動非經典的核因數κB通路，促使p52基因的表達，使癌細胞的基因表達特徵與骨髓先天性免疫細胞具有某些相似性，並且可以逃避T細胞的追殺。同時，Cantley博士還發現，抑制cGAS-sting通路可以顯著抑制癌細胞轉移。

滲入細胞質中的DNA碎片（綠色）

因此，Cantley博士懷疑，染色體高度不穩定的癌細胞通過主動啟動cGAS-sting通路，誘導大量的骨髓先天性免疫細胞聚集。這樣以來，癌細胞不僅可以通過模仿骨髓先天性免疫細胞來逃脫T細胞的追殺，同時還能能夠像骨髓先天性免疫細胞一樣，遷移到其他感染部位形成轉移灶。

正如本文的一作，Samuel F. Bakhoum博士所說，“癌細胞可以模仿免疫細胞。這使它們避免了隨後炎症反應帶來的致命後果。這就像罪犯進入警車離開到處都是員警的犯罪現場，避免被捕一樣（6）。”

總而言之，Cantley博士的研究闡明了染色體不穩定性驅動癌細胞轉移的具體機制。這也為未來癌症的治療開闢了全新的靶點，畢竟大家也知道90%癌症的死亡都是轉移導致的。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/nature25432

2.Sheltzer J M, Ko J H, Replogle J M, et al. Single-chromosome gains commonly function as tumor suppressors[J]. Cancer cell, 2017, 31(2): 240-255.

3.Turajlic S, Swanton C. Metastasis as an evolutionary process[J]. Science, 2016, 352(6282): 169-175.

4.Bakhoum S F, Thompson S L, Manning A L, et al. Genome stability is ensured by temporal control of kinetochore–microtubule dynamics[J]. Nature cell biology, 2009, 11(1): 27-35.

5.Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.

6.https://www.mskcc.org/blog/escape-artists-cancer-cells-mimic-immune-cell-activity-spread

​文章來自: 奇点网

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