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經過數年的CAR T細胞治療的臨床試驗，結果令人振奮，其商業產品現正接近推出市場。
兩家製藥公司計劃在2017年初提交註冊。由於產品能填補未滿足的醫療需求，它們被給予優先處理，故明年年底之前將可獲得批准。
Novartis的產品是 “CTL019”，一種抗CD19 CAR T細胞的藥物 。 該產品目前被命名為 “tisagenlecleucel-T”，被開發用於治療兒科患者的復發性和難治的急性淋巴細胞白血病（ALL）。美國血液學學會（ASH）2016年（摘要221）全球註冊試驗（ELIANA）的結果顯示，該產品可達到82％的完全緩解率，並在下面詳述。 該數據將用於在2017年初在美國提交申請，並在2017年後期在歐洲提交申請 。
Kite的產品是 “Kte-C19”，同樣是一種抗CD19 CAR T細胞的藥物，目前命名為 “axicabtagene ciloleucel”，用於難治的瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者。 關鍵階段2研究（ZUMA-1）的數據將在ASH會議的最後一天（摘要LBA-6）提出。這項試驗的數據已經提交予FDA啟動登記，應該在2017年年底完成。該公司表示計劃在2017年在歐洲提交申請。
但第三家公司Juno遇到了問題。 Juno計劃在2017年根據ROCKET試驗的結果提交其產品 “JCAR015” 的申請。 “JCAR015” 用於治療復發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）的成年患者。 然而，該臨床試驗在五名患者死於腦水腫後剎停。
Juno遇上的挫折：腦水腫死亡個案
波士頓Massachusetts General Hospital癌症中心的細胞免疫治療主任Dr Marcea Maus評論道，以上三種藥物皆使用抗CD19 CAR T細胞，但它們在轉基因構建體和製造方法方面的機制不同，這些差異可能解釋了為什麼只有Juno的產品與腦水腫死亡有關。 然而，她指出Juno產品正在不同的患者群體中使用 – 成人與急性淋巴細胞白血病（ALL），而Novartis 的產品則用於兒科患者。
CAR T細胞療法觀察到的兩個主要嚴重不良事件，是細胞因子釋放綜合徵（CRS），以白介素-6 （interleulin-6）阻斷劑「托珠單抗」（Tocilizumab）治療，以及神經毒性（腦病變、失語症、癲癇發作）。她表示，從數據看，Novartis 的產品似乎更常出現CRS，而神經毒性則較常見於Juno的產品。通常這些神經症狀是輕度和可逆轉的，並且大腦的MRI掃描顯示正常。之前並無關於腦水腫的報導，但似乎在Juno試驗的一些患者中，這種神經毒性傾向於更嚴重和不可逆轉。
加洲杜阿特市City of Hope Hospital血液學和造血細胞移植系助理教授
Dr Elizabeth Bude同意以上說法。 Dr Elizabeth Bude 是免疫治療學者，於數年前成立、研究以免疫系統對抗癌症的新專科部門工作。
Dr Bude參與了CAR T細胞的幾個臨床試驗。在接受Medscape醫學新聞採訪時，她強調用經驗豐富的眼睛進行近距離監測的重要性，因為這些患者的情況可能隨時急劇惡化。
她續稱，治療這些因治療引起的不良反應的擔憂之一，是可能干擾CAR T細胞的功效。惟以現時累積的數據顯示，使用「托珠單抗」（Tocilizumab）治療 CRS不會發生這種情況。 在早期使用Tocilizumab，可有效逆轉CRS。一項預防性使用Tocilizumab以防止CRS發生的試驗正在計劃中。
還有另一隱憂，使用皮質類固醇治療神經系統症狀可能會抑制CAR T細胞功效。她希望得知在Juno的病例中，是否有延遲使用類固醇。她再次強調，需要密切監測 – 她和她的團隊的其他成員每天24小時候命，護理人員均經過深入培訓。 這種神經毒性可能會危及性命，需要時必須盡快介入。她提到曾經有一名病人開始變得神智模糊，說話有困難，並認不出護士。該患者立即使用類固醇治療，即使這是偏離臨床試驗方案。「病人的生命比協定更重要。」她說。
Dr Bude推測，在Juno的研究中，用類固醇治療神經症狀可能出現延遲，結果症狀惡化，並進一步發展成腦水腫。 她強調，其他兩種CAR T細胞產品（由Novartis和Kite 生產）沒有腦水腫的報導，Juno試驗中的死亡個案不應以偏蓋全。 這是一個似乎局限於特定試驗中的特定產品的問題（ROCKET試驗中的JCAR015）。
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CAR T細胞在多所中心的研究
Dr Maus對Novartis產品開展的全球註冊研究留下了深刻的印象。該研究涉及美國、歐洲、加拿大、澳大利亞和日本的25所中心。試驗為每名患者進行白細胞去除術，並將血液提取物送至美國的Novartis工廠，為每名患者製造個人化的CAR T細胞治療，然後將藥物運返治療中心對患者施用。
Kite的研究是類似的，在美國的22所中心進行。研究者報告說，從患者進行透析到收到產品的平均時間為17天。
Dr Maus形容：「這確是個壯舉！」這是非常複雜的治療。她指出，與產品的監管複雜有關。 此外，與其他白血病的治療相比，這些不良事件需要非常的治療手段，故跨越這麼多地域進行試驗真是毫不簡單。
Dr Maus 特別談到 Novartis的試驗。他指出兒科ALL患者的反應是「突破性的」。 他們不像以前在單中心研究中看到的那麼高，但是82％的完全緩解率是「相當顯著的」。
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Dr Maus說，這些患者幾乎沒有其他選擇，因為他們實際上是病重 － 六人在接受輸液之前死於他們本身的疾病；一半的患者已經接受了幹細胞移植，她懷疑其餘的患者不適合移植，因為這種疾病不會緩解，或者找不到合適的幹細胞捐贈者。
以CAR T細胞治療白血病的早期臨床結果令人鼓舞。 專家們認為，以這種方法 根治疾病的前景一片光明。
哈佛大學助理教授兼波士頓Dana-Farber Cancer Institute 的Dr Daniel DeAngelo評論道：「這是整個領域的突破！不單是ALL，它可能代表了在過去十多年間對任何種類的白血病的試驗，最令人振奮的治療策略之一。
現時，新數據報告證實了早期研究中的療效，並表明這種新方法在許多不同的中心是可行的。新結果提供了可預期的不良事件的詳細信息。
Novartis全球註冊審核的詳細信息
全球註冊ELIANA研究的詳情在ASH會議上由來自賓夕法尼亞州費城兒童醫院兒童癌症研究中心的Dr Stephan Grupp 提交。
試驗納入了87名CD19陽性B-ALL的兒童和年輕成人患者（平均年齡為12歲，年齡範圍3至23歲）。有5宗失敗個案，6名患者在輸液前死亡，3名患者因輸注出現不良事件而停止治療， 共有62例患者接受輸液。
Dr Grupp解釋了前50宗個案接受輸液的患者的療效數據，其中包括 3個月的隨訪數據。當中41名患者（82％）達到完全緩解，3個月時發現檢驗殘留疾病結果為陰性。6個月無復發生存率為60％，6個月總生存率為89％。
Dr Grupp報告了62名患者的安全性數據。大多數不良事件發生在首8個星期，然後消退。 在首 8週，74％的患者中觀察到懷疑與產品相關的第3或第4級不良事件，在8週後觀察到只有10％患者的不良事件。
最常見的不良事件是CRS，見於79％的患者（第3級為27％，第4級為27％）。CRS的平均發病時間為3天（範圍為1至22天），平均持續時間為8天（範圍為1至36天）。49名發展為CRS的患者中超過一半（59％）進入重症監護室；20％接受有創通氣；10％接受透析。Dr Grupp將這種不良事件描述為「可以受控的」，並指出沒有死亡個案發生。
此外，39％的患者食慾減退，發熱率為37％，低血壓發生率為33％，肝酵素水平升高31％，低鉀血症26％，缺氧23％。 在37％的患者中觀察到在第28天未分化的細胞減少，在40％中觀察到感染，並且在45％中發生短暫的神經精神問題（15％屬第3級）。
Dr Grupp續稱，兩宗死亡個案發生在輸注的30天內，一宗屬ALL患者，另一宗則由於腦出血。同時，沒有發現腦水腫病例。
Dr Grupp總結說，CTL019為復發性及難治性B細胞ALL的兒科和年輕成人患者提供了一個新的治療選擇。
ASH總裁兼醫學博士Dr Charles Abrahms說，由於可能於現嚴重的不良事件，這種治療方法不適用於體弱者，但我們通常可以照料患者，與患者擕手通過CAR T細胞治療。直到最近，這種治療在大學環境中由經過專門培訓及對不良事件具豐富經驗的技術人員進行。
Dr Abrahms稱，這些新的多中心研究表明，CAR T細胞技術可以在更廣泛的環境中使用。
然而，Dr Bude評論說，這些療法永遠不會在社區環境應用，因為這是複雜的治療方法，具有潛在且非常嚴重的副作用，應該用於具有幹細胞移植經驗的綜合性醫療中心。Dr Grupp則說，這些中心必須設有完善的重症監護室。
此外，Dr Bude認為，照顧這些患者的臨床醫生應該是專業的免疫治療學家。「必須有一個接受了廣泛教育和深入培訓，知道如何照料接受CAR T細胞患者的專業醫護團隊。」
Dr Bude謂，這確實是一項具風險的治療方法，但它也為許多難治性和復發的患者提供了緩解的唯一機會，甚至也許有治癒的機會。早期CAR T細胞試驗中的一些患者（包括ALL的兒科患者）在4年後仍然保持無疾病存活。雖然有些患者繼續接受移植，其他人在僅輸注一次CAR T細胞後便可保持4年無疾病存活，對於這些患者，一次劑量的CAR T細胞便根治了該疾病。
ELIANA研究由諾Novartis贊助。Dr Grupp曾擔任Jazz Pharmaceuticals，Novartis 和Pfizer的顧問；幾個協作者則是Novartis的員工。
American Society of Hematology (ASH) 2016 Annual Meeting. Abstract 221, presented December 3, 2016.
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