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最全梳理ALK基因突變和對應的靶向藥物
16/04/2018

每日頭條

最全梳理ALK基因突變和對應的靶向藥物

 

 

 

 

間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變的形式有過量表達、與其他基因形成融合基因,發生點突變等等。ALK基因融合突變是非小細胞肺癌(NSCLC)常見的一種驅動基因,中國非小細胞肺腺癌中ALK融合突變陽性的比例為5.3%,在非小細胞肺腺癌、年輕患者(小於60歲)以及不吸菸的人群中發生率較高,ALK陽性的非小細胞肺癌被認為是一種分子亞型,相對應的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。

 

ALK融合基因突變主要在肺腺癌里常見,一般肺鱗癌患者ALK融合基因突變機率很低,有報導說1400個肺鱗癌患者里ALK融合基因的發生率為1.3%。考慮到ALK總體突變頻率僅有5%,所以對於鱗癌患者也是可以做一下ALK檢測的。由於非小細胞肺癌里的驅動基因突變一般是互相排斥的,或者說一山不容二虎,癌細胞也沒有必要搞兩個驅動突變。有研究說亞裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者,ALK陽性比例高達30%-42%,因此如果發現EGFR和KRAS是野生型,是更有必要測下ALK基因的。

 

 

1) ALK融合突變的檢測

 

圖1:非小細胞肺癌中ALK的重排形式

 

據報導,目前已發現21種EML4-ALK的融合形式,另外ALK還可能與TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因發生融合,因此ALK融合突變的診斷是存在一定難度的。下表是關於ALK融合突變的診斷方法,及其相應的特點。

 

 

 

表1:ALK基因檢測的方法

 

 

需要注意,臨床常用的三種方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR,三種方法FISH的靈敏度最低。因此,如果是胸腔積液、細針穿刺取到的細胞學樣本做成的蠟塊,不建議使用FISH,避免假陰性。另外通過抽血檢測循環腫瘤DNA(ctDNA),循環腫瘤細胞(CTC)也正在發展起來。總之在面對ALK檢測結果模稜兩可的時候,一定要換一個檢測方法去驗證,也沒有哪一種方法靈敏度和特異性都是100%。

 

 

二、ALK的靶向藥物

 

ALK融合突變陽性的患者使用克唑替尼可以獲益,克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三個靶點。克唑替尼治療ALK陽性的非小細胞肺癌客觀緩解率達60%,無進展生存期為8-10個月,顯著改善並延長的總生存期。需要注意的是,克唑替尼的贈藥政策與其他靶向藥物不同,第一年買四個月贈八個月,第二年仍需要買四個月,才能終身獲贈,合計下來得幾十萬,價格相對較高,所以使用之前一定明確是ALK突變才行。

 

 

圖2:相比多西他賽、陪美曲塞,ALK陽性的肺癌患者使用克唑替尼獲益明顯。

 

不管如何,靶向藥物都有一個短板就是耐藥,使用克唑替尼的患者往往在1-2年內出現對克唑替尼的耐藥,以中樞神經系統的復發進展較為常見。

 

 

表2:ALK耐藥的原因和應對策略

 

 

克唑替尼耐藥後,後續還有二代,三代的ALK抑制劑,最近的發現三代ALK抑制劑蘿拉替尼(3922)耐藥後,患者如果是存在L1198F導致的耐藥,可以可以重新用回克唑替尼。幾種二代、三代ALK靶向藥物的簡介如下;

 

 

1、艾樂替尼(Alectinib,代號CH5424802,效率比克唑替尼強10倍,可對抗大多數的ALK激酶區突變,且對腦病灶控制較好。日本的一項臨床研究使用的計量為每次300mg、每日兩次,46名患者的43名獲得客觀緩解(客觀緩解率達93.5%),日本已經批准了該藥使用,美國FDA也已經批准該藥用於克唑替尼治療後耐藥的患者。2016年ASCO會議上報導了一項研究,艾樂替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌中的無進展(PFS)顯著優於克唑替尼。克唑替尼的中位PFS為10.2個月,而艾樂替尼的中位PFS要大於20.3個月。相比克唑替尼,艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風險顯著降低66%

 

 

2、色瑞替尼(CeritinibLDK378,對C1156Y具有良好的活性,該藥的最大耐受計量為每天750mg,亞裔人的耐受計量可能到不了那麼高,又說600mg的。79例克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌使用該藥後,ORR為57%。一項涵蓋114名患者的臨床表明色瑞替尼的中位PFS為8.6個月。最常見的副作用是噁心、腹瀉、嘔吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大,很少有人耐受,但是如果撐過去了則可能獲益期較長。

 

 

3BrigatinibAP26113,一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑,可強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。2016年ASCO會議上公布的一項研究結果,即將患者1:1隨機分為兩組,A組患者每天口服Brigatinib藥物90mg,B組患者前7天每天口服Brigatinib藥物90mg,後面加量到180mg,兩組人群的ORR分別為46%/54%,A組有一例證實的完全緩解,B組有五例證實的完全緩解,中位PFS分別為8.8個月/11.1個月。證明了該藥良好獲益。

 

 

4、蘿拉替尼(LorlatinibPF06463922,該藥應該算是第三代ALK抑制劑,可抑制克唑替尼耐藥的9種突變,具有較強的血腦屏障透過能力,入腦效果較強,特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。2016年6月5日,輝瑞在ASCO會議上公布了該藥的I/II期臨床研究數據,入組的54例患者有41例為ALK陽性,12例為ROS陽性,其中39例有腦轉移。該臨床試驗最終確定的給藥方案為每日1次100mg,患者的總應答率為46%,3例實現完全應答,16例實現部分應答,中位PFS為11.4個月,另外還顯示出縮小轉移性的腦部腫瘤體積的效果。

 

 

另外還有幾個藥物如X-396,ASP3026等,其相應的靶點和相關數據見下圖,如有興趣的可以追溯相關參考文獻進行延伸閱讀。

 

 

圖3:ALK新一代抑制劑的特點,最後兩列為可以克服的克唑替尼耐藥位點,以及無能為力的位點。

 

 

 

三、HSP90抑制劑與ALK耐藥

聯合熱休克蛋白(HSP90)是一類稱為「分子伴侶」的蛋白質,可幫助新合成的蛋白質形成發揮他們特定生物學功能的正確形狀。體外細胞系研究發現HSP90抑制劑Ganetespib對ALK陽性的細胞系有活性,且不管是否經過克唑替尼處理都是如此(見下圖)。我們可以看到突變的EML4-ALK和HSP90是需要相互結合的。目前有關HSP90抑制劑Ganetespib的臨床試驗正在進行中。

 

另一種HSP90抑制劑是AUY922,目前正在進行ALK陽性的NSCLC的II期臨床試驗,每周計量70mg/平米。疾病控制率為59%(未經克唑替尼治療的控制率為100%,克唑替尼耐藥組的為36%)。

 

 

 

圖4:ALK陽性NSCLC的靶向治療機制

 

 

四、EGFRALK雙突變患者

普遍認為,ALK和EGFR基因是互斥的,因為腫瘤其實沒有必要製造兩個驅動基因。但是對於後期經過多種治療後,反覆耐藥的患者。EGFR和ALK共存的機率也不容忽視。對於這一部分患者,聯合使用EGFR和ALK的抑制劑較好,比單獨使用一種起到更好的控制作用,但是聯合治療副作用會較大,也需要看患者的耐受情況。目前關於兩類靶向藥物聯用效果、副作用等還缺乏數據。當然這部分患者可以考慮下Brigatinib(AP26113),該藥是ALK和EGFR雙靶點的抑制劑,可以考慮參加入組試驗等。但問題是該藥可以抑制EGFR和ALK守門員突變(T790M,L1196M),如最開始就使用Brigatinib,這可能是把最後一張牌給打了。

 

筆者曾見過一個原發性雙突變的患者,同時具有EGFR和ALK陽性,該患者的治療情況也將及時追蹤,後續再和大家呈報。

 

 

五、什麼時候停藥

即便是出現局部進展,也不是立刻停止克唑替尼等靶向藥物的理由,因為可能還有很多癌細胞被藥物所抑制。立即停止靶向藥物,會導致腫瘤的爆發性進展。

一項關於使用克唑替尼抑制ALK陽性非小細胞肺癌的研究發現,克唑替尼治療進展後,繼續使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者獲益更好。6個月總生存率為76.3% vs 31.2%,1年總生存率為64.7% vs 32.9%,OS為16.4個月 vs 3.9個月。

也有部分患者使用克唑替尼後,腫瘤病灶快速消失掉了,於是患者把藥給停止了,後來導致報復性的復發,有些患者再用克唑替尼也控制不了,即是一種脫靶效應,雖然這其中的機理不知道,但是確實是存在的。這些現象是某些患者的血淚教訓,雖然沒有臨床數據,但值得警惕。因為CT看不到腫瘤了,不代表腫瘤細胞完全被殺滅乾淨了。停藥是一個非常謹慎的事情,望廣大患者和家屬慎之再慎。

 

 

六、完美的閉環?

蘿拉替尼(Lorlatinib,PF06463922)被作為ALK靶點的最後一張王牌,因為克唑替尼耐藥的所有位點該藥似乎都能克服。直到出現了L1198F。新英格蘭醫學雜誌報導了一名患者治療經過(見下圖)。該患者首先使用克唑替尼,耐藥後檢測發現了C1156Y,但是這個患者對二代ALK抑制劑沒有應答,不得已使用蘿拉替尼,但是後面新出現的L1198F導致對蘿拉替尼耐藥,看似山窮水盡,卻不曾想L1198F突變導致了與克唑替尼結合更好,逆轉了C1156Y的作用,患者對克唑替尼重新復敏。

 

 

 

圖5:L1198F導致的蘿拉替尼耐藥對克唑替尼重新復敏

 

 

這是一個非常有意思的發現,即蘿拉替尼這個藥物也不是最後的一張牌,這個藥物耐藥了,也許之前被放棄的藥物仍可以有效。所以也有說法ALK是一種鑽石突變。但需要謹慎的是不是每一個蘿拉替尼耐藥的患者都這樣。我們從圖示看出患者同時存在C1156Y和L1198F突變,才造成了這種逆轉。也許其他的突變位點如L1196M等和L1198F就沒有這種協同效果。或者還有可能蘿拉替尼耐藥的原因是其他的旁路激活,如KRAS或EGFR等,具體的還是可以根據基因檢測結果來謹慎分析和對待,不過現在的測序技術抽血測ctDNA檢測ALK的這些激酶突變總可能會有陰性,ArmsPCR等檢測方法也還沒有相應的產品,暫時只能儘量地取耐藥後的新發組織樣本,進行二代測序檢測。

 

 

 

參考文獻:

1、馮勤 楊欣 林冬梅,ALK陽性非小細胞肺癌的診斷,中國肺癌雜誌2 0 1 5年2月第1 8卷第2期。

2、蔣濤 周彩存,中國肺癌雜誌2015年2月第1 8卷第2期

3、Alice T, J Clin Oncol. 2013 Mar 10; 31(8): 1105–1111

4、Clin Cancer Res. 2014 March 1; 20(5): 1204–1211

5、Ou SH , et al. Ann Oncol, 2014, 25(2): 415-422.

6、Zhang I,Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13): e510-21

7、Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan;8(1):32-47

8、Shaw AT et al, N Engl J Med. 2016 Jan 7;374(1):54-61


文章來自: 每日頭條

https://kknews.cc/health/gzg9ay.html

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