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港大醫學院發現肝癌患者體內細胞外囊泡中的關鍵分子 可作為肝癌早期診斷生物標記以及腫瘤治療靶點

27-01-2022

港大醫學院發現肝癌患者體內細胞外囊泡中的關鍵分子

可作為肝癌早期診斷生物標記以及腫瘤治療靶點

2022年01月26日

港大醫學院研究團隊揭示了肝癌患者體內循環細胞外囊泡在腫瘤轉移的過程中前所未知的重要作用。研究團隊包括左起：港大醫學院病理學系博士研究生黃允祈先生、副教授任蕙蘋博士、助理教授（研究）毛曉雯博士、博士後研究員吳東謙博士及哲學碩士生楊樂心小姐。

香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）病理學系研究團隊與本港及內地學者合作完成的一項研究結果，揭示了肝癌患者體內循環細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）在腫瘤轉移的過程中前所未知的重要作用。這項突破性的研究發現為深入研究肝癌的早期診斷和治療提供了新的見解和方向；研究成果已於腸胃及肝病學領域權威期刊《肝病學雜誌》(Journal of Hepatology)發表（按此瀏覽期刊文章）。

研究背景
肝癌是全球第六大常見的癌症，更是第三大「殺手」，在內地和香港尤其普遍。目前，手術仍然是肝癌的主要治療方法。由於早期肝癌大多沒有病徵，因此肝癌患者常在晚期才被診斷出來，而且難以根治。有見及此，是項研究發現有助早期診斷的生物標記，對病情預測結果不理想的肝癌患者而言，無疑有其迫切性，亦凸顯了解肝癌發病及發展的病理機制的重要性，以便開發出有效的治療方法。

研究方法及發現
研究團隊收集了健康對照個體、早期和晚期肝癌患者的血清，並從中提取循環EVs，利用蛋白組學技術來分析這些EVs中的蛋白成分，發現他們體內循環EVs中的聚合免疫球蛋白受體（polymeric immunoglobulin receptor，pIgR），按照健康對照個體、早期及晚期肝癌患者的次序，呈逐步上升趨勢；其中約70%肝癌患者在接受手術後的循環EVs中的聚合免疫球蛋白受體（EV-pIgR）水平有所下降。這些結果提示了EV-pIgR在肝癌發展中的關鍵作用，以及作為肝癌非侵入性診斷標誌物的潛力。

研究團隊接著從肝癌病人血清和具有轉移潛力的肝癌細胞系中收集包含pIgR的EVs，並在小鼠肝癌模型中證明了這種EVs在促進腫瘤幹性、腫瘤形成和轉移方面的功能；當pIgR的表達或功能被抑制時，這些EVs的致癌效應則會顯著降低。在此基礎上，研究團隊進一步剖析EV-pIgR引發致癌效應的背後機理及箇中的具體分子機制，發現EV-pIgR可激活癌細胞中的PDK1/Akt/GSK3β/β-catenin信號軸。

索拉非尼（Sorafenib）是治療肝癌的一線藥物，常應用於無法接受手術治療的晚期肝癌患者。藉著來自患者的癌細胞來建構異種移植小鼠肝癌模型，研究人員發現，聯合使用抗pIgR抗體和索拉非尼的治療組合，較單獨使用索拉非尼可以更有效地抑制腫瘤生長；也證明了對晚期肝癌患者而言，聯合應用抗pIgR抗體和索拉非尼，或許是另一種更有效的聯合治療方法。

研究意義
是次研究闡明了肝癌患者體內EVs攜有的pIgR在腫瘤生長中的關鍵作用——EV-pIgR在血液循環中的特性以及其與腫瘤發展階段的關聯；它可作為肝癌診斷及預後的一種非侵入性生物標記，具有重要的臨床意義及應用價值。

領導是項研究的港大醫學院病理學系副教授任蕙蘋博士表示：「這項研究確定了pIgR是細胞外囊泡中能有效促進肝癌發生及發展的一個關鍵要素。把EV-pIgR作為生物標記的應用，或許可以幫助肝癌的早期診斷，從而使更多肝癌患者有望得到根治。此外，我們的研究結果也顯示，單獨使用針對pIgR或聯合其他藥物的應用，是一種有效抑制肝癌發展的治療方法。」

研究團隊
是項研究由港大醫學院病理學系副教授任蕙蘋博士領導，共同第一作者為港大醫學院病理學系博士後研究員鄭思強博士及博士研究生黃允祈；並在陳婉彤小姐、助理教授（研究）毛曉雯博士、吳東謙博士、楊樂心小姐、梁修怡小姐及馮曉翎小姐的協助下完成。其他合作者包括：港大醫學院病理學系臨床助理教授鄧軒寧博士、臨床助理教授冼振鋒博士，講座教授兼陸佑基金教授（病理學）吳呂愛蓮教授；港大醫學院內科學系科學主任王嘉豪博士，臨床助理教授麥龍兒醫生及內科學系副系主任、腸胃肝臟科主任兼講座教授、李樹芬醫學基金會基金教授（內科）袁孟峰教授；港大醫學院生物醫學學院副教授馬桂宜博士。其他合作機構包括香港理工大學、廣州市中山大學腫瘤防治中心和南方醫科大學。

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