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港大醫學院發現核糖體核糖核酸(rRNA)的轉錄調控新機制 為研發癌症治療藥物提供新思路

03-03-2021

港大醫學院發現核糖體核糖核酸(rRNA)的轉錄調控新機制
為研發癌症治療藥物提供新思路

2021年03月02日

港大醫學院發現核糖體核糖核酸(rRNA)的轉錄調控新機制,為研發癌症治療藥物提供新思路。是項研究由港大醫學院生物醫學學院副教授錢程民博士領導(右)。研究團隊成員包括杜泳溟博士(左)和謝思博士(中)。

Spindlin1蛋白和C11orf84蛋白共同定位於細胞核仁(左),Spindlin1蛋白與C11orf84蛋白形成的複合物,可識別同時包含H3K4me3和H3K9me3雙向標記的組蛋白H3(右)。

 

 

香港大學生物醫學學院研究團隊發現,表觀遺傳調控蛋白Spindlin1與新蛋白C11orf84形成的複合物,可識別一種非典型的雙向組蛋白表觀標記H3K4me3K9me3,以促進核糖體核糖核酸(rRNA)的合成,進而加快細胞增生。由於在多種癌細胞中,都可檢測出過度表達的C11orf84和Spindlin1,是項發現為針對這兩個蛋白設計藥物,以抑制癌細胞增生提供了嶄新的治療方向。有關研究成果已於國際權威學術期刊《自然-通訊》上發表(按此瀏覽期刊文章)。

研究背景
癌症是全球人類面臨的主要健康威脅之一。癌症常伴隨著失控的細胞過度增生和核糖體核糖核酸(rRNA)的過度合成。而rRNA的合成,會促進細胞的生長以及增生速度。要達成核糖體合成,其中重要的一步是rRNA的轉錄,其轉錄過程會受到多重表觀調控機制所調節。表觀遺傳調控蛋白Spindlin1則是一個能激活rRNA轉錄的關鍵蛋白。

研究成果
研究人員首先鑑定了功能未知蛋白C11orf84是表觀遺傳調控蛋白Spindlin1的一個結合蛋白,並與Spindlin1共同定位在細胞核仁,以及有助於促進Spindlin1蛋白的穩定性。進一步的研究亦揭示了這兩個蛋白的複合物,會優先結合同時帶有三甲基化K4和K9的組蛋白H3(H3K4me3K9me3),其與甲基化組蛋白結合的強度,是目前已知組蛋白識別蛋白中最強。

研究團隊透過剖析Spindlin1/C11orf84/H3K4me3K9me3三元複合物的高解像度晶體結構,進一步了解識別組蛋白甲基化的分子機制。研究人員發現過度表達的Spindlin1蛋白,可以競爭結合的方式,剝離出在富含H3K4me3K9me3標記的rRNA基因區域內的異染色質蛋白HP1,以促進rRNA轉錄。由於在多種癌細胞均可檢測出過度表達的C11orf84和Spindlin1蛋白,因此相應地抑制C11orf84或者Spindlin1的蛋白表達,能大幅減少rRNA轉錄,從而顯著減緩這些癌細胞的增生速度。

研究意義
領導是項研究的港大醫學院生物醫學學院副教授錢程民博士指:「這項研究揭示了Spindlin1/C11orf84複合物識別雙向組蛋白表觀標記H3K4me3K9me3的分子機制。這項發現不僅在分子生物學層面解釋了Spindlin1/C11orf84複合物是如何激活rRNA的轉錄,而且為將來深入研究Spindlin1/C11orf84複合物,在早期胚胎發育中的作用奠定了基礎。」

為研究文章第一作者的港大醫學院生物醫學學院博士後研究員杜泳溟博士則補充道:「由於C11orf84和Spindlin1在人類多種癌細胞中過度表達,而且過往有研究顯示Spindlin1蛋白能促進癌細胞的生長,轉移和侵入。因此,針對C11orf84和Spindlin1這兩個蛋白設計抑制劑,可以為癌症治療提供一個嶄新的方向。」

研究團隊
本研究是由香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院副教授錢程民研究團隊完成。紐約西奈山伊坎醫學院藥理科學院周明明教授及香港城市大學生物醫學系王鑫博士團隊也為此研究提供協助。錢程民研究團隊致力於研究表觀遺傳以及DNA損傷的分子生物學機制。是項研究得到香港特別行政區政府大學教育資助委員會研究資助局優配研究金(17127917、17160016以及17129218)的資助。

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