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肺癌破天荒:免疫治療第一線

19-10-2016

 

哥本哈根:於本週較早前舉行的2016歐洲醫學腫瘤學會會議(ESMO)上提供的新數據顯示,使用pembrolizumabKeytrudaMerckCo)作為非小細胞肺癌NSCLC)的第一線治療,比使用化療優勝。

 

是次發表新數據報告和討論的會議反應相當熱烈,觀眾爭相進入主廳,需臨時多開四個房間以容納觀眾。而一個名為「肺癌免疫治療破天荒」的後續會議亦展開,討論有關新數據的影響。

 

一直以來,以鉑金類為主的化療是非小細胞肺癌的標準治療。在是次會議中擔任討論者,來自法國Villejuif Institut Gustave RoussyJean Charles SoriaMDPhD 把化療形容為「大猩猩」。

 

他續說,現時有針對基因突變型肺癌的標靶藥物-約 15%的非小細胞肺癌患者的一線藥物。

 

在新英格蘭醫學雜誌的一篇討論新發現的報導中,給出了略高的估計-21%非小細胞肺癌患者當中,15%屬表皮生長因子受體(EGFR)突變患者,其一線藥物包括吉非替尼(Getifinib)、厄洛替尼 (Erlotinib)和阿法替尼(Afatinib)5% 屬間變性淋巴瘤激ALK)患者,一線藥物為Crizotinib,以及1% 屬原癌基因受體酪氨酸激ROS1)患者。

 

至於餘下的80% 非小細胞肺癌患者,直到現在化療都是一線治療標準,但幾位會議中的發言者建議,從新數據顯示, Pembrolizumab 應該被視為一線選擇。

 

Dr Soria表示,以Pembrolizumab作為一線治療藥物的整體反應率為45%,這是前所未有的。與化療相比,無惡化存活期、整體存活期,以及患者對藥物的 耐受性均有進步,這些發現顯示Pembrolizumab現在是治療非小細胞肺癌的「新大猩猩」,並且可能成為一個新的治療標準。

 

但適合哪些患者呢?

 

新的數據來自在會議上提出並同時發表於「新英格蘭醫學雜誌」的KEYNOTE-024研究。該研究並不包括 EGFRALK突變的非小細胞肺癌患者,只包括其腫瘤顯示高PD-L1 表達的患者(即不管染色強度如何,至少50%的腫瘤細胞出現高PD-L1表達),這代表了約30%被篩選的患者。

 

然而,Dr Soria指出,該研究也同時排除了腦轉移患者、自身免疫性疾病患者和曾接受類固醇的患者。因此,他估計參加這項研究的患者可能僅佔臨床實踐中觀察到的患者的10%。

 

由波士頓Dana-Farber癌症研究所和Brigham婦女醫院的Dr Bruce E. Johnson所撰寫的文章指出,在這個組患者中,Pembrolizumab比化療達到更長的無惡化存活期(疾病的風險比進展或死亡,0.50),以及更長的整體存活期 (死亡,0.60)。此外,使用 Pembrolizumab的患者,出現第三、第四及第五級治療相關不良事件,是使用傳統化療患者的一半。

 

它還指出,過往研究顯示一線標靶藥物與化療相比,有較佳的無惡化存活期(疾病進展或死亡,0.300.47)及更好的耐受性,但統計上並無顯示顯著的延長的整體存活期。

 

這組受益於兩種不同方法(標靶治療和免疫治療)的患者也是非常不同的。KEYNOTE-024研究中,以Pembrolizumab作為一線治療的患者大多數是男性,當中超過90%現在或以前是吸煙者,約20%患的是鱗狀肺癌。

 

一項使用第一線標靶藥的研究顯示,三種基因突變型肺癌(EGFRALKROS1)約佔肺腺癌患者中的90%,而且這些患者大部分是從未吸煙的女性。

 

來自費城University of PennsylvaniaDr Corey Langer在新聞發佈會上評論,最重要的關鍵是所有被新診斷出的非小細胞肺癌患者都應該進行活檢樣本檢驗,以檢測是否有基因突變和PD-L1的狀態。「這種檢測應該毫不猶豫去做,因為這些患者不能等待。」他建議腫瘤有基因突變的患者(約20%的非小細胞肺癌個案)首先使用標靶藥物治療,而那些腫瘤具有高PD-L1表達的患者(80%中的約30%)則使用免疫治療藥物Pembrolizumab。而餘下的患者,化療仍然是一線治療標準。非採用化療的非小細胞肺癌患者比例正在上升。

 

Nivolumab作為一線治療的失望

 

另外,大會演說了使用NivolumabOpdivoBristol-Myers Squibb),一種類似PembrolizumabPD抑製劑的驚人負面結果的細節,同樣是與沒有基因突變的非小細胞肺癌患者使用一線化療比較。

 

這是CheckMate 026研究的結果,由Florida Hospital Cancer Institute, Orlando的執行醫學總監Dr Mark Socinski在會議上提出。該研究發現無惡化存活期(Nivolumab4.2個月,化療組5.9個月; HR1.15; P = 0.25)或整體存活期(Nivolumab組為14.4個月,化療組為13.2個月,HR1.02)無顯著差異。

 

那為什麼 Pembrolizumab 的研究結果如此鼓舞,而 Nivolumab 的研究結果卻強差人意呢?有關這個問題曾經有幾個說法,但關鍵似乎在於患者的選擇。

 

參與 Pembrolizumab 研究的患者,其腫瘤顯示至少有50%的PD-L1表達;參與Nivolumab 研究的患者群組更廣泛,並且其對PD-L1表達具有5%或更大的截斷

 

然而,Dr Socinski在他的演講中敍述了在一群小亞組中至少有50%對PD-L1表達的患者無明顯差異(無惡化存活期 1.1,整體存活期 0.90Nivolumab 的 反應率為34%,而 Pembrolizumab 則為44%)。但他警告,這只是一個小亞組患者,而且該研究對於這群至少有50%的PD-L1表達的患者,或更大的PD-L1截止的患者,均無法作出有說服力的分析。

 

他還提供了其他解釋,指出化療組的整體存活率優勝於過往的標準。這可能是由於兩個治療組群的患者不平衡:化療組有更大比例的婦女和亞洲患者。此外,部分患者在接受化療期間病情惡化因而轉用其他療法(60%接受免疫治療)。

 

有關此研究的討論,來自紐約市哥倫比亞大學醫學中心的 Dr Naiyer Rizvi也指出,化療組中有更多的女性(與 Nivolumab 組的比例是 45 vs 34%),而且化療對女性患者傾向於較好的效果。然而,他還指出,37%的研究參與者已經接受放射治療-這些是新近診斷的肺癌患者。他想知道為甚麼他們接受放射治療,是針對肺癌的治療,抑或是作為骨轉移的舒緩性治療?

 

負面的結果帶來了失望,也帶來了驚喜。Dr Socinski表示, Nivolumab 作為一線治療已經證實「在腫瘤細胞中具有1%或更高PD-L1表達的晚期非小細胞肺癌患者的第1期研究中有令人滿意的反應率。」此外,Nivolumab Pembrolizumab 用於非小細胞肺癌的二線治療,二者功效相約。

 

KEYNOTE-024 由默克製藥公司支持。研究作者和編輯可於NEJM.org獲得全文。

 

 

歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會2016年。LBA8_PRLBA7_PR摘要。2016109日的兩項提出。

 

 

原文 :www.medscape.com/viewarticle/870289

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