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癌症免疫療法概覽

06-01-2015

 

 
“進擊”的 T 细胞(绿色):研究人員利用病人自身的免疫系统来治療癌症
 

肉瘤(sarcoma)是常發生在骨骼、肌肉或脂肪組織的一種惡性腫瘤。一百多年以前,美國骨科醫生William Coley 發現鏈球菌感染引起的免疫應答,可以幫助人體對抗肉瘤。隨後他將死細菌注射到腫瘤中,希望在不引起致命感染的同時,刺激機體產生抗腫瘤的免疫應答。他發現,這一措施確實在一些肉瘤患者體內,對腫瘤起到了抑製作用。可惜的是,隨著放療和化療技術的出現, Coley 的工作很快被人們置諸腦後​​。

如今,通過免疫調節治療癌症的策略終於獲得了應有的重視。 《科學》(Science)雜誌將癌症免疫療法被評為了2013 年度突破。人們普遍認為,免疫療法將會徹底改變癌症的治療方式。

與直接攻擊癌細胞的化療和放療不同,免疫療法旨在增強機體正常免疫系統對抗腫瘤的能力。這類策略包括:引入化合物直接刺激免疫細胞努力工作;或者引入模擬正常免疫應答組分的合成蛋白,增強機體的整個免疫反應。

現在市面上已經出現了一些這樣的抗癌藥物,還有一些藥物在臨床試驗中取得了不錯的成績。人們普遍認為,免疫療法將會徹底改變癌症的治療方式。

免疫應答有力量

人類的免疫系統分為先天免疫和適應性免疫兩個部分,這兩隻軍隊密切合作,在對抗感染的同時記住機體遇到的病原體。在出現微生物多肽、表面分子或基因序列時,巨噬細胞和中性粒細胞等先天免疫細胞會激活多種機制,對入侵者展開快速的抵抗。同時,適應性免疫系統的B 細胞生成高度特異性的應答,開始生產能識別並清除病原體的抗體。吞噬了病原體的先天免疫細胞會激活抗原特異性的T 細胞,進一步促進機體的免疫應答。這些B 細胞和T 細胞具有持久的記憶,可以在日後遇到同樣的病原體時產生更快更強的免疫應答。

上世紀六七十年代,Lloyd Old 發現腫瘤細胞具有與健康細胞不同的表面抗原,這些腫瘤相關抗原成為了開發癌症疫苗的基礎。八十年代,美國國立衛生研究院(NIH)的Steven Rosenberg 進行研究,用刺激免疫系統的細胞因子對癌症進行治療。後來,James Allison 提出了免疫檢驗點阻斷方案,將癌症免疫療法推向了臨床。

如果免疫系統過於活躍,就會對組織造成損傷或者對自身展開攻擊。為了避免這個問題,調節性T 細胞(或Tregs)和抑制性細胞參與了進來,它們能分泌抗炎症的蛋白,或者對促炎症的免疫細胞進行直接抑制。此外,被激活的免疫細胞表面還表達有免疫檢驗點蛋白,這些蛋白可以中和免疫應答。實際上,腫瘤可以利用這些抗炎症通路來躲避免疫系統的攻擊,例如增加Tregs或者提高免疫檢驗點蛋白的表達。 Allison 認為,阻斷這些檢驗點就可以讓免疫應答持續攻擊腫瘤。

上述這些令人興奮的新癌症療法,將有望延長許多患者的生命,尤其是那些患有腎癌和惡性黑色素瘤的人。

癌症疫苗

BCG(Bacillus Calmette-Guérin)是一種由減毒牛結合分枝桿菌製成的疫苗。 1990 年,局部注射BCG 疫苗被批准用於膀胱癌的治療,這也是首個美國食品與藥品監管局(FDA)批准的免疫療法抗癌藥物。即使在20 年後, BCG 仍是治療非肌層浸潤​​性膀胱癌的最有效方法,能有效根除70% 患者體內的癌症。

研究顯示,這種減毒細菌能夠附著到膀胱腫瘤及其附近的細胞,促進免疫細胞的滲透和促炎症細胞因子的釋放,並最終使癌細胞被中性粒細胞和巨噬細胞吞噬。雖然這種炎症反應可以有效殺死腫瘤組織,但它也會損傷健康的膀胱細胞,引起類似尿路感染的副作用,其症狀包括低熱和排尿痛等。現在,研究人員希望利用腫瘤細胞特有的蛋白,設計能觸發腫瘤特異性免疫應答的新疫苗,以避免局部注射帶來的副作用。

人們也開發了一些特異性靶標腫瘤的疫苗,不幸的是這些疫苗大多還沒能表現出顯著的抗腫瘤活性,對患者的生存期貢獻也不大。目前市面上只有一種這樣的疫苗,Dendreon 公司2010 年經FDA 批准的轉移性前列腺癌治療藥物Sipuleucel-T(或Provenge)。這種疫苗需要提取患者自身的抗原呈遞細胞APC 進行培養,幾天后再將這些細胞重新輸入患者體內( APC 是一類能激活T 細胞的白細胞)。在體外培養時, APC 需要與免疫刺激因子以及前列腺酸性磷酸酶( PAP )抗原共同孵育, PAP 抗原是95% 前列腺癌細胞上出現的細胞表面蛋白。隨機對照研究顯示,這種治療方法能將前列腺癌患者的總生存期延長四個月。

有研究顯示,系統性注射PAP 抗原和針對其他癌症的類似抗原,也能在腫瘤中引起免疫應答。但目前人們並未證實,這種方法對患者的生存期有益。現在這類方案正在進行大量的臨床試驗,包括乳腺癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤的3期臨床試驗。相信很快我們就能知道,這種方法是否可以激起癌症特異性的免疫應答,為患者提供實質性的幫助。

阻斷免疫抑制

免疫檢驗點阻斷是一個令人興奮的抗癌新策略。免疫檢驗點是防止免疫系統過度激活的一致性通路。在被激活的免疫細胞表面存在著一些蛋白,能夠在免疫反應過度時關閉這些細胞。例如,正常情況下的細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)位於T 細胞內部,當它們在細胞表面表達時,就會給免疫系統發出“剎車”信號。

在上世紀九十年代中期, Allison 推測暫時中斷CTLA-4的抑制效果,可以促使免疫系統對腫瘤展開強力攻擊。隨後他在小鼠結腸癌模型中發現,抗CTLA-4的抗體對結腸腫瘤有治療作用。在惡性黑色素瘤患者中進行的初步臨床試驗,進一步向人們展示了這種治療的安全性。 2010年,一項大型的3期臨床試驗顯示,通過人源化單克隆抗體ipilimumab(或Bristol-Myers Squibb公司的Yervoy)阻斷CTLA-4,可以改善晚期黑色素瘤患者的總體生存情況。

雖然這種藥物的反應率(response rate)較低,只有約10%的患者在治療後腫瘤變小,但ipilimumab是首個改善了這些患者生存情況的藥物。在診斷之後,傳統化療只能幫助上述患者存活六到九個月,而大多數響應了ipilimumab治療的患者能存活兩年以上。 2011年,FDA批准將這種藥物用於治療晚期黑色素瘤,後續的臨床試驗表明,一些患者在接受ipilimumab治療之後甚至活了十年。現在研究者正在開展2期和3期試驗,嘗試用ipilimumab治療其他類型的癌症,例如非小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌和卵巢癌。

Ipilimumab治療中最常見的副作用與免疫系統密切相關,包括炎症過度引起的結腸炎、皮炎、肝炎等。鑑於這種藥物的反應率比較低,人們還在對其進行進一步的改善。 (推薦閱讀:Nature:炎症為癌轉移引路)

實際上,我們也可以考慮阻斷其他的免疫檢驗點,例如T 細胞上的程序性細胞死亡受體1(PD-1),及其位於APC 上的配體PD-L1。 PD-1在激活和耗竭的T 細胞上都有表達,當PD-1與PD-L1結合時,會減弱T 細胞的應答。有趣的是,PD-L1不僅在APC 上表達,還出現在腫瘤細胞上,人們認為它與腫瘤細胞躲避免疫應答的機制有關。有研究顯示,Bristol-Myers Squibb公司的nivolumab(一種抗PD-1抗體),有望用於治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎癌。目前研究人員正在對其進行3期臨床試驗,看這種新藥是否能夠延長患者的生命。與此同時,人們也正在對PD-L1抑製劑進行類似的研究。

有初步研究顯示,將抗CTLA-4和抗PD-1的藥物結合起來,可以同時阻斷兩種免疫檢驗點。去年七月New England Journal of Medicine雜誌上刊發的一篇文章指出,nivolumab和ipilimumab聯合治療在超過半數的轉移性黑色素瘤患者中,取得了令人鼓舞的治療效果,令腫瘤的質量減少了80 %以上。而且超過80%的患者在治療一年後依然存活。轉移性黑色素瘤患者可選擇的治療方式非常少,而這些結果顯示,免疫檢驗點阻斷將為癌症治療領域帶來可喜的改變。

過繼 T 細胞療法

還有一種幫助免疫系統對抗腫瘤的方法,即過繼T 細胞療法(adoptive T-cell tr​​ansfer)。這種方法需要從患者血液中分離T 細胞,在體外進行擴增,然後再將它們作為加強版抗癌鬥士注入人體。過繼T 細胞療法需要用到腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL),這是一類離開血液循環移動到實體瘤處的白細胞,可以從切除的腫瘤中分離到。雖然有些癌症患者體內的疾病進程過快,不允許進行可能長達一個月的體外培養,但對於那些等得起的癌症患者來說,這種治療的確能夠提供一定的幫助。 2010 年發表的2 期臨床試驗顯示,在接受過繼T 細胞治療之後,20 名IV 期黑色素瘤患者中有一半出現了病情的顯著改善,其中有兩名患者的病情得到了完全緩解。

然而這一策略也受到了一定的限制,有些癌症患者並沒有可供切除的實體瘤,有些患者切除的腫瘤中並不含有可供體外培養或具有抗腫瘤活性的TIL。為了克服這些問題,研究人員開發了嵌合抗原受體(CAR),對患者血液循環中的T 細胞進行修飾,賦予它們靶標腫瘤細胞的能力。 CAR 包括一個抗原識別區域,能夠識別腫瘤細胞表面的特異性蛋白;還包括一個細胞內區域,能夠激活T 細胞並促進其增殖。

人們已經設計了多種CAR ,以便治療包括慢性淋巴細胞白血病CLL在內的多種癌症。舉例來說,可以從CLL患者血液中分離T 細胞,並對其進行基因工程改造,使這些T 細胞表達靶標CD19 的CAR 。 CD19 是一個在正常B 細胞和惡性B 細胞上表達的蛋白。隨後,可以對經改造的T 細胞進行體外擴增,再將其輸入到白血病患者體內,幫助機體對抗癌症。

雖然目前過繼T 細胞療法還沒有通過FDA 批准,不過人們已經展開了不少1 期和2 期臨床試驗,檢測這種治療方式的安全性,以及它對不同類型癌症的治療效果,包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

癌症免疫療法的未來

癌症免疫療法正在迅速證明,自己是對抗癌症的有力武器。研究人員也在不斷提高這種治療的效力,力圖使更多的癌症患者能夠從中獲益。不少科學家們正在研究將多個免疫療法聯合使用的效果,例如將免疫檢驗點阻斷和過繼T 細胞療法結合起來,或者將癌症疫苗和細胞因子治療結合起來。隨著大量臨床試驗的展開,相信在接下來的幾年中,我們就可以看到癌症免疫療法對患者生存情況做出顯著的改善。

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