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港大醫學院發現癌細胞間互動模式 有望為肝癌治療領域帶來新的突破

31-08-2023

香港大學李嘉誠醫學院(港大醫學院)臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授帶領的團隊近期取得重大突破,首次揭示循環小細胞外囊泡(small extracellular vesicles,sEVs)細胞信號通路導致肝癌腫瘤轉移。此項發現有望為肝癌帶來新的治療策略,研究結果已刊登於《先進科學》(Advanced Science)(按此瀏覽期刊文章)。

背景
肝癌是香港第五大常見癌症和第三大癌症致死原因。肝癌是一種動脈多血管性腫瘤,腫瘤微環境中循環小細胞外囊泡(sEVs)會驅動肝癌生長。血管生長增快,便會令癌細胞更易進入血液循環系統,並向外擴散,從而導致腫瘤轉移。越來越多的證據表明,sEVs在調節血管生成的信號傳導中發揮重要作用。因此,闡明sEVs調控肝癌血管生成的機制有望促進開發新的治療策略。

研究方法與結果
蛋白組學分析顯示,與對照組相比,肝細胞癌(最常見的原發性肝癌)在病人循環sEVs中的血管性血友病因子(WWF)表達水平,會隨著肝癌腫瘤分期發展而上調。肝癌病人循環sEV-vWF的顯著上升,提示sEV-WF具備成為肝癌非入侵性診斷標誌物的潛力。研究團隊還發現晚期肝癌病人循環sEVs催生腫瘤發展與轉移會被抗 WVF 抗體抑制,證明sEV-vWF在肝癌中的關鍵作用。
源自肝癌細胞、富含高濃度vWF的sEVs能顯著促進血管生成、腫瘤內皮細胞黏附以及血管通透度。與此同時,内皮細胞釋放的生長因子,反過來亦能促進癌細胞的生長和運動。團隊的研究揭示了由sEV-WWF 介導的腫瘤和内皮細胞之間的互相促進作用。通過肝癌小鼠模型,觀察到sEV-vWF介導的血管生成作用促進肝癌的生長甚至轉移。
團隊進一步通過移植了肝癌患者組織的小鼠模型,將晚期肝癌病患者一線藥物索拉菲尼結合抗vWF抗體或厄達替尼(pan-FGFR抑制劑)一併使用,證實治療效果遠勝於單用索拉菲尼。結果表明阻斷 sEVs 介導的癌細胞與內皮細胞間的胞間通訊,有望成為治療肝癌的新方案。

研究意義
港大醫學院臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授表示:「癌症病人的治療選擇有限,了解肝癌發展的分子基礎將為治療肝癌提供新見解及對策。在這項研究中,我們辨識了晚期肝癌病人的循環sEV攜帶的WVF在誘導血管生成方面的關鍵角色。研究不僅發現了sEV-VWF所產生的促癌作用以及其分子基礎,更發現阻斷腫瘤微環境中的胞間通訊是治療肝癌的新策略。

港大醫學院揭示循環小細胞外囊泡細胞信號通路,為肝癌帶來新的治療策略。研究團隊成員包括:(左起)黃允祈、任蕙蘋教授及鄭思強博士。
港大醫學院揭示循環小細胞外囊泡細胞信號通路,為肝癌帶來新的治療策略。研究團隊成員包括:(左起)黃允祈、任蕙蘋教授及鄭思強博士。

研究團隊
是項研究由港大醫學院臨床醫學學院病理學系教授、肝病研究國家重點實驗室(香港大學)主要研究人員任蕙蘋教授領導,並擔任通訊作者。第一作者是港大醫學院臨床醫學學院病理學系博士生黃允祈,並由研究助理教授鄭思強博士和毛曉雯博士、以及研究助理馮曉翎提供協助。研究團隊其他成員包括:港大醫學院臨床醫學學院內科學系科學主任王嘉豪博士;臨床助理教授麥龍兒醫生;副系主任、腸胃肝臓科講座教授及主管、李樹芬醫學基金會基金教授(內科)袁孟峰教授;肝病研究國家重點實驗室(香港大學)主任、港大醫學院臨床醫學學院病理學系講座教授、陸佑基金教授(病理學)吳呂愛蓮教授。參與是次研究的合作機構包括中山大學、中山大學腫瘤防治中心和廣州南方醫科大學。

鳴謝
此項研究由肝病研究國家重點實驗室(香港大學)創新研究基金及2022年醫療衛生研究基金(項目編號:09202326)資助及支持。

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