港大醫學院發現癌細胞間互動模式有望為肝癌治療領域帶來新的突破

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港大醫學院發現癌細胞間互動模式有望為肝癌治療領域帶來新的突破

31-08-2023

香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授帶領的團隊近期取得重大突破，首次揭示循環小細胞外囊泡（small extracellular vesicles，sEVs）細胞信號通路導致肝癌腫瘤轉移。此項發現有望為肝癌帶來新的治療策略，研究結果已刊登於《先進科學》（Advanced Science）（按此瀏覽期刊文章）。

背景
肝癌是香港第五大常見癌症和第三大癌症致死原因。肝癌是一種動脈多血管性腫瘤，腫瘤微環境中循環小細胞外囊泡（sEVs）會驅動肝癌生長。血管生長增快，便會令癌細胞更易進入血液循環系統，並向外擴散，從而導致腫瘤轉移。越來越多的證據表明，sEVs在調節血管生成的信號傳導中發揮重要作用。因此，闡明sEVs調控肝癌血管生成的機制有望促進開發新的治療策略。

研究方法與結果
蛋白組學分析顯示，與對照組相比，肝細胞癌（最常見的原發性肝癌）在病人循環sEVs中的血管性血友病因子（WWF）表達水平，會隨著肝癌腫瘤分期發展而上調。肝癌病人循環sEV-vWF的顯著上升，提示sEV-WF具備成為肝癌非入侵性診斷標誌物的潛力。研究團隊還發現晚期肝癌病人循環sEVs催生腫瘤發展與轉移會被抗 WVF 抗體抑制，證明sEV-vWF在肝癌中的關鍵作用。
源自肝癌細胞、富含高濃度vWF的sEVs能顯著促進血管生成、腫瘤內皮細胞黏附以及血管通透度。與此同時，内皮細胞釋放的生長因子，反過來亦能促進癌細胞的生長和運動。團隊的研究揭示了由sEV-WWF 介導的腫瘤和内皮細胞之間的互相促進作用。通過肝癌小鼠模型，觀察到sEV-vWF介導的血管生成作用促進肝癌的生長甚至轉移。
團隊進一步通過移植了肝癌患者組織的小鼠模型，將晚期肝癌病患者一線藥物索拉菲尼結合抗vWF抗體或厄達替尼（pan-FGFR抑制劑）一併使用，證實治療效果遠勝於單用索拉菲尼。結果表明阻斷 sEVs 介導的癌細胞與內皮細胞間的胞間通訊，有望成為治療肝癌的新方案。

研究意義
港大醫學院臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授表示：「癌症病人的治療選擇有限，了解肝癌發展的分子基礎將為治療肝癌提供新見解及對策。在這項研究中，我們辨識了晚期肝癌病人的循環sEV攜帶的WVF在誘導血管生成方面的關鍵角色。研究不僅發現了sEV-VWF所產生的促癌作用以及其分子基礎，更發現阻斷腫瘤微環境中的胞間通訊是治療肝癌的新策略。

港大醫學院揭示循環小細胞外囊泡細胞信號通路，為肝癌帶來新的治療策略。研究團隊成員包括：（左起）黃允祈、任蕙蘋教授及鄭思強博士。

研究團隊
是項研究由港大醫學院臨床醫學學院病理學系教授、肝病研究國家重點實驗室（香港大學）主要研究人員任蕙蘋教授領導，並擔任通訊作者。第一作者是港大醫學院臨床醫學學院病理學系博士生黃允祈，並由研究助理教授鄭思強博士和毛曉雯博士、以及研究助理馮曉翎提供協助。研究團隊其他成員包括：港大醫學院臨床醫學學院內科學系科學主任王嘉豪博士；臨床助理教授麥龍兒醫生；副系主任、腸胃肝臓科講座教授及主管、李樹芬醫學基金會基金教授（內科）袁孟峰教授；肝病研究國家重點實驗室（香港大學）主任、港大醫學院臨床醫學學院病理學系講座教授、陸佑基金教授（病理學）吳呂愛蓮教授。參與是次研究的合作機構包括中山大學、中山大學腫瘤防治中心和廣州南方醫科大學。

鳴謝
此項研究由肝病研究國家重點實驗室（香港大學）創新研究基金及2022年醫療衛生研究基金（項目編號：09202326）資助及支持。