【癌症研究】港大醫學院發現引致胃癌化療耐藥性和腫瘤復發的新分子機制揭示治療的可行方案

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【癌症研究】港大醫學院發現引致胃癌化療耐藥性和腫瘤復發的新分子機制揭示治療的可行方案

18-07-2023

香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）生物醫學學院馬桂宜教授領導的研究團隊首度發現導致胃癌患者對化療藥物產生耐藥性，以及胃癌細胞更強的自我更新能力（幹性）¹ 的原因，在於人體內一條蛋白信號通路，能通過核糖核酸（RNA）編輯控制脂質代謝。其研究結果已在《自然通訊期刊》上發表（按此瀏覽期刊文章）。

背景

胃癌仍是全球和香港與癌症相關死亡的主要原因之一。² 胃癌治療以手術切除為主，通常還會採用化療藥物組合—5-氟尿嘧啶（5-FU）和順鉑（鉑類聯合化療），藉此提升手術成效，並盡量減少癌症的復發機會。然而，若癌細胞開始對化療藥物產生耐藥性，最終會降低患者的長期臨床效益。由於對化療產生耐藥性的原因眾多，例如減低藥物吸收、增強分解藥物能力等，加上胃癌亞型³多樣化，所以難於辨別能抑制化療耐藥性的靶點。因此，了解胃癌亞型的弱點有助對付化療耐藥性，從而改善現有的治療方案。

研究方法和結果

研究團隊發現一種未曾公布、推動化療耐藥性的機制，透過影響核糖核酸（RNA）編輯，從而引發脂質代謝異常，並對化療產生耐藥性和增強胃癌細胞的幹性。

通過源自腸道型胃癌患者的類器官，以模擬對5-FU和順鉑（化療藥物組合）已產生耐藥性，同時結合多組學分析，並利用胃癌小鼠模型進行驗證，團隊發現已有化療耐藥性的類器官顯示，因為干擾素及 JAK/STAT信號通路增強⁴，使RNA編輯酶ADAR1指數上調。ADAR1是主導RNA編輯的酶，藉著編輯多種涉及脂質代謝的酶而導致脂質網絡失調，其中包括關鍵酶SCD1。SCD1 RNA 的編輯增強其 mRNA 的穩定性，從而增加SCD1 蛋白的表達。因此，SCD1 加促脂滴⁵形成和增加β-連環蛋白的表達，並對化療產生耐藥性以及增強胃癌細胞的幹性。為了將研究結果應用於臨床上，團隊在化療方案中補充 SCD1 抑製劑（SSI4），結果發現可以逆轉胃癌的化療耐藥性，並減少胃癌幹細胞的數量。

研究意義

領導這項研究的港大醫學院生物醫學學院馬桂宜教授表示：「我們的研究發現，脂質代謝基因的 RNA編輯失調是引致胃癌化療耐藥性的一種新機制。通過靶向SCD1，我們可以同時逆轉化療耐藥性和癌細胞幹性，為未來開發針對胃癌這種致命疾病的新療法奠定了基礎。」馬教授補充：「此外，ADAR1 表達和 SCD1 可能也是預測胃癌患者對化療反應的良好生物標記，可讓患者免去非必要的化療，並讓他們接受更有效的治療。」

關於研究團隊

這項合作研究由港大醫學院生物醫學學院馬桂宜教授領導。黃天樂博士和羅佳健共同為第一作者；金俊鋒、唐旻博士和周蕾博士協助進行研究。主要合作者包括港大醫學院臨床醫學學院病理學系梁雪兒教授、甄凱寧博士、蕭愷昌博士及陳菁敏博士；中山大學腫瘤防治中心病理科雲徑平教授、陸世旬博士（共同第一作者）；新加坡國立大學新加坡癌症科學研究所陳蕾蕾博士和任璽博士；以及美國佛羅里達州Mayo Clinic癌症生物學系的 John A Copland 教授。

鳴謝

此研究項目獲得授予梁雪兒教授的香港研究資助局（主題研究計劃）（T12-710/16-R），授予馬桂宜教授的香港研究資助局（研究學者計劃）（RFS2122-7S05）和廣東省科學技術廳（2020B1212030004）的支持。團隊亦謹此鳴謝Mayo Clinic Liver SPORE、NCI/NIH P50（CA210964）、NCI STTR R42（CA195946）美國和佛羅里達州衞生局（8BC01）為 SSI4 的合成提供經濟支持。

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1 幹性指細胞自我更新、增殖及分化的能力。擁有高幹性的癌細胞比其他癌細胞有更強的自我更新和增殖能力，令癌症復發機率增加。

2 胃癌是香港第六大癌症相關死亡原因（香港癌症資料統計中心）和全球第四大癌症死亡原因（Morgan E et al. Lancet 2022）。

3 胃癌亞型包括EB病毒（EBV）亞型、微衞星不穩定性（MSI）亞型等，不同的亞型對相同的化療藥物有不同的反應。

4 JAK/STAT 信號通路是細胞中蛋白質之間的相互作用鏈。該途徑將細胞外化學信號的信息傳遞至細胞核，從而通過轉錄過程激活基因的表達。 JAK/STAT 信號傳導由三個關鍵部分組成：Janus 激酶（JAK）、信號轉導器和轉錄蛋白激活劑（STAT）以及受體（與化學信號結合）。失調的JAK-STAT 信號傳導可能導致多種疾病，包括癌症。

5 脂滴主要由脂肪組成，是細胞儲存和代謝脂肪的主要細胞器。