【癌症研究】中大醫學院成功破解肺癌免疫抑制關鍵將血液中「中性粒細胞」轉化成新一代抗癌療法

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【癌症研究】中大醫學院成功破解肺癌免疫抑制關鍵將血液中「中性粒細胞」轉化成新一代抗癌療法

13-06-2023

肺癌是香港最常見的癌症。作為頭號癌症殺手，針對它的治療方案仍有待突破。香港中文大學（中大）醫學院的最新研究發現，血液中最豐富的免疫細胞「中性粒細胞」（neutrophils）在肺癌中擔當重要角色。團隊成功通過基因編輯技術大幅提升人類中性粒細胞在腫瘤中的抗癌能力，在實驗小鼠身上證實了中性粒細胞作為新一代抗癌免疫療法的臨床潛力，有望突破現有療法的障礙。相關研究結果已刊載於國際頂尖科學期刊《自然通訊》（Nature Communications）。

根據香港癌症資料統計中心，肺癌在本港每年有超過5,000宗新症及約4,000宗相關死亡個案。治療肺癌除了傳統的化療及標靶治療，醫生亦開始應用較新穎的免疫療法。然而，單獨使用作為肺癌最常用免疫療法的「免疫檢查點抑制劑」時，僅 30% 的肺癌患者受益。因此，加深對肺癌微環境特異性的了解或有助突破現有的臨床困局。

了解肺癌微環境中的免疫動態 是突破治療困局的關鍵

中性粒細胞是人類血液中含量最高的白細胞，主要為身體抵抗微生物及病毒的侵襲，但它在癌症的作用仍有待發現。近年，有研究指出中性粒細胞是肺癌微環境中主要的免疫細胞成員，與癌細胞擴散及耐藥性有莫大關係，意味着在腫瘤微環境中，有一種尚未確定的機制抑壓着中性粒細胞的抗癌活動。

中大醫學院病理解剖及細胞學系助理教授鄧銘權教授指出：「中性粒細胞從血液進入腫瘤後，基於一種未知的機制，其角色與功能會因微環境而改變，導致中性粒細胞出現抗癌N1或促癌N2的狀態。我們可以通過最新的單細胞生物分析技術，探究中性粒細胞在肺癌微環境中的動態變化及調控機制，藉此找出能有效增強病人抗癌免疫力的臨床方案。」

研究團隊從病人組織中觀察到中性粒細胞在肺癌微環境中主要表現出促癌狀態，而抗癌形態只佔極少數，他們通過單細胞技術成功拆解箇中玄機。中大醫學院病理解剖及細胞學系博士後研究員鍾一琿博士解釋：「我們利用單細胞RNA測序分析，意外發現中性粒細胞在肺癌微環境中會首先呈現出促癌狀態N2，之後需要進一步轉化才可以呈現抗癌狀態N1。我們的發現突破了現有的科學理論。」

首項研究證明中性粒細胞可轉化成新一代肺癌免疫療法

團隊進一步運用高級生物信息學，成功發現免疫調控分子Smad3是肺癌微環境阻止中性粒細胞發展出抗癌狀態的關鍵。研究小組透過實驗小鼠證實中性粒細胞Smad3的基因刪減或藥物抑制，能夠大幅提高腫瘤中N1細胞水平，因而有效阻止肺癌生長。

鄧銘權教授強調：「這是首項確定Smad3在調節腫瘤相關中性粒細胞的抗癌活性發揮關鍵作用的研究，意味著中性粒細胞的分子調控機制可成為有效的肺癌免疫治療靶點。」

中大醫學院腫瘤學系臨床副教授龍浩鋒醫生表示：「事實上，中性粒細胞是一種很容易從血液中獲得的先天免疫細胞，其移植不會產生排斥反應，更多病人能夠受惠。因此，中性粒細胞有望能克服現時T細胞免疫治療在臨床上尚未解決的障礙。我們期待會有更多突破性的發現，將中性粒細胞轉化為有效治療肺癌的臨床新策略。」

中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授補充：「本研究衍生出首項發明專利，運用基因編輯技術成功從人類血液大量製造出抗癌中性粒細胞。它們有效抑制人類非小細胞肺癌的體外及體內生長，揭示中性粒細胞發展為新型免疫療法的可能性。我們希望能進一步將研究成果轉化為安全且有效的新一代針對實體癌的免疫療法。」

此研究獲研究資助局，中大醫學院「至臻至美」計劃及Faculty Innovation Award支持。研究的其他主要參與者包括蒙納許大學David J. Nikolic-Paterson教授、中大醫學院博士後研究員鄧昭俊博士及博士研究生陳金坤。