港大生物學家揭示防止DNA受損機制加深對癌症形成的理解

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港大生物學家揭示防止DNA受損機制加深對癌症形成的理解

13-03-2023

不當的細胞分裂有可能導致癌症的發生，因此科學家一直在尋找維持細胞分裂穩定的機制。最近，香港大學（港大）生物科學學院陳英偉博士領導的研究團隊，發現了一種在細胞分裂時維持DNA分離穩定的新機制，讓我們更深入地了解細胞分裂的過程，有望為開發抗癌藥物帶來新思路。

該研究主要探討兩種蛋白質RIF1和蛋白磷酸酶1（PP1）在解離DNA超細纖維橋中的作用。這些DNA橋是在有絲分裂期間連接姐妹染色單體的DNA分子，需要在分裂結束前完全解離；假如未能解離或解離不完全，最終會導致DNA橋斷裂並對子細胞中的DNA造成損傷，從而導致癌細胞的形成。研究結果已於科學期刊《細胞報導（Cell Reports）》上發表。

有絲分裂中的重要任務

人類的生命始於一個單獨的細胞 — 受精卵，這個單細胞經過不斷複製和分裂的過程，方能構成人體約37萬億個細胞。過程中，細胞將其DNA複製，然後平均分配到兩個相同的子細胞；此過程稱為有絲分裂，為細胞生長和更換受損細胞的一個重要過程。然而，DNA的平均分配是有絲分裂過程中最具挑戰性的任務之一。

人體中每個細胞均攜帶23對染色體，而每條染色體在DNA複製過程中都會形成兩條姐妹染色單體，這些姐妹染色單體最終在有絲分裂過程中被分離並形成兩個相同的子細胞，以完成遺傳信息的精確傳遞。在分裂過程中，如姐妹染色單體的DNA出現分子連接，並在分離中受到拉力牽引，會形成連接姐妹染色單體的DNA細長線，稱為DNA超細纖維橋。如果在過程中未能解離或解離不完全，便會令這些DNA橋斷裂，最終導致子細胞中的DNA受損。在最壞的情況下，這種DNA損傷有可能導致癌症的發生。

為了深入了解細胞解離DNA橋的詳細機制，由陳英偉博士帶領的研究團隊近日揭示了兩種蛋白質RIF1和蛋白磷酸酶1（PP1）在調節超細DNA橋解離中的作用。

研究發現RIF1-PP1抑制 BLM解離DNA超細纖維橋。（圖片來源：陳英偉博士）

RIF1和PP1在解離DNA超細纖維橋中的作用

2007年，由Erich NIGG教授和Ian HICKSON教授領導的兩個研究小組，因鑑定得到兩個DNA橋的結合蛋白PICH和BLM，而首次發現超細DNA纖維橋的存在。隨後，RIF1也被確定為一種DNA橋結合蛋白。已知PICH是第一個可識別超細DNA橋的蛋白，隨後其招募BLM和RIF1蛋白並定位到超細DNA纖維橋上發揮作用。然而，科學界對這些DNA橋結合蛋白在參與解離DNA橋上的確切機制仍不清楚。

RIF1是一種多功能的蛋白，在細胞分裂的不同時期中，例如DNA複製和胞質分離過程等，發揮着重要的作用。為了研究RIF1在解離超細DNA橋中的特定功能，該研究小組採用了一種革命性的基因組編輯技術 — CRISPR/Cas9，構建一種可以實現快速降解RIF1蛋白的細胞模型。團隊利用這種細胞模型進行深入研究後，結果表明RIF1在抑制雙鏈DNA橋轉化為單鏈DNA橋方面發揮着關鍵作用，因為單鏈DNA橋較雙鏈DNA橋更容易發生隨機斷裂，意味着RIF1可以保護細胞免受DNA損傷的侵害。因此，假若RIF1出現缺失，便會導致DNA纖維橋斷裂，從而促進子細胞中DNA損傷和微核的形成。

研究團隊亦發現RIF1通過募集蛋白磷酸酶PP1蛋白來實現此作用。 PP1通過降低了BLM和PICH之間的相互作用，從而減少了超細DNA橋上BLM蛋白的數量；團隊發現BLM負責將DNA橋樑拆開為單鏈DNA，即讓DNA橋更容易發生斷裂，因此，減少BLM的數量可防止因DNA纖維橋的斷裂所造成的細胞損傷。

這些由RIF1-PP1保護的雙鏈DNA橋最終會由拓撲異構酶TOPO IIα介導「安全解離（非斷裂）」，以保證細胞在分裂過程中進行正常的DNA分離。

這項研究不僅揭示了RIF1-PP1促進DNA橋解離的新型調節機制，而且闡明了超細DNA橋在沒有正確解離下會如何導致細胞DNA受損並促使基因組不穩定。

由於DNA橋的斷裂被認為是導致基因組不穩定從而驅使腫瘤形成的原因，因此研究結果表明，DNA橋結合蛋白可以作為開發抗癌藥物的潛在治療靶標。

「RIF1募集PP1定位到DNA橋上的發現是了解超細DNA橋的解離如何受蛋白質磷酸化/去磷酸化調節的第一步。」陳英偉博士續說：「下一步是確定RIF1-PP1複合物的目標質體（substrate），這將進一步加深我們對各種DNA橋結合蛋白的相互作用的理解，從而開發新的癌症治療靶標。」

詳情請參看研究論文：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00043-8

有關陳英偉博士及其研究團隊：https://sites.google.com/site/garychanlab/home

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