港大醫學院揭示功能漸失的T細胞引致免疫治療失效的原因

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港大醫學院揭示功能漸失的T細胞引致免疫治療失效的原因

26-01-2023

香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）的研究團隊發現能消滅癌細胞的CD8⁺T細胞會被一種稱為I型干擾素抑制，導致免疫治療對付腫瘤失效。是次發現為研究改善免疫治療的臨床療效提供了新方向。研究成果已發表在學術期刊《Cell Reports》（按此瀏覽期刊文章）。

研究背景
免疫治療是一種利用藥物重新啟動免疫系統以對抗疾病的臨床治療方法，也是對付不同癌症的一線治療。雖然不少病人在接受免疫治療後反應良好，但對大部分病人無效或很快失效。現時，免疫治療對癌症的有效反應率只有20%-30%，低反應率的成因或涉大量未知因素，極待研究。

正常情况下，CD8⁺T細胞會持續消滅癌細胞，進而抑制腫瘤增生。但這群T細胞免疫效應功能會漸漸喪失，這種狀態被稱為「T細胞耗竭」(exhausted CD8⁺ T cells，Tex），當T細胞耗竭，腫瘤便能避過免疫系統並失控生長；因此，防止或逆轉CD8⁺T細胞耗竭是腫瘤免疫治療的主要目標。然而，當T細胞耗竭至完全喪失細胞免疫效應功能，免疫治療亦會失效，導致療效僅得20%-30%。因此，是項研究的最終目標就是揭示完全耗竭並失效的T細胞（terminal Tex）的成因，以控制CD8⁺ T細胞不會耗竭，為發現新的免疫治療藥物靶點奠定新基礎。

研究發現
研究團隊發現I型干擾素（Type I interferon，IFN-I）¹在「T細胞耗竭」的發展過程中，對腫瘤的免疫治療有著十分不利的影響——對免疫治療失效的癌症病人，其體內具有高水平的IFN-I干擾素訊號。

通過對公開資料庫²中癌症病人測序數據的分析、體外培養免疫細胞及動物模型實驗，團隊發現長期而持續的IFN-I訊號誘發了脂質過氧化（lipid peroxidation，LPO），繼而令CD8⁺T細胞完全耗竭，免疫治療最終失效。³

研究意義
寧博士及研究團隊發現對抗腫瘤免疫效應有害的IFN-I-LPO通路可作為一種生物標記，有望用於改善治療方案、實現患者的個人化治療。團隊將繼續研究IFN-I在改善癌症病人對免疫治療失效的角色。

港大醫學院生物醫學學系助理教授寧珖聖博士強調：「是項研究為增強免疫治療的療效開闢了新方向；未來，我們仍需要進行臨床試驗，以確定進行IFN-I阻斷治療的適當時間、療效及安全。」

港大醫學院研究團隊揭示功能漸失的T細胞引致免疫治療失效的原因。研究團隊成員包括：（左起）張家銘，Victor Gray，寧珖聖博士及陳惟馨。

研究團隊
是項研究由港大醫學院生物醫學學院助理教授寧珖聖博士領導，並擔任通訊作者；博士研究生陳惟馨為第一作者，博士研究生張家銘、研究助理丘兆華與香港科技園技術指導黃漪汶共同完成。其他合作者包括：香港大學化學系及合成化學國家重點實驗室陸振南博士及支志明教授；港大醫學院生物醫學學院Dr Javed Asif、黃淵華博士及馬桂宜教授。

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1 I型干擾素（Type I interferon，IFN-I ）是一種能夠影響CD8⁺ T細胞功能的小分子。當發生病毒感染時，IFN-I 能啟動身體免疫系統、增強CD8⁺ T細胞功能以幫助身體清除病毒；因此普遍認為IFN-I 能令CD8⁺ T細胞消滅腫瘤細胞。

2公開資料庫包括癌症基因組圖譜(TCGA) (https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga)及由美國國家生物信息中心打理的基因表達數據庫(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)等。

3研究結果顯示，持續刺激IFN-I會令CD8⁺T細胞的細胞代謝紊亂——具體表現為攝取過量的脂肪酸而無法正常消耗；同時，因線粒體功能受損而出現氧化應激反應，最終誘發過量的脂質發生過氧化，該過程被稱為LPO。LPO引致進一步的「T細胞耗竭」。