基本篇 – 抓住腫瘤的「痛腳」

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基本篇 – 抓住腫瘤的「痛腳」

26-03-2020

基本篇 – 抓住腫瘤的「痛腳」

黃曉恩醫生基本篇發表留言 26 三月, 2020 1 分

對付腫瘤要嚴陣以待，但有時候它卻有「痛腳」可抓！說的是在本身帶有「同源重組修復缺陷」的癌細胞，利用PARP抑制劑就可以正中要害！

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細胞的DNA修復是生存的必要條件

基因是掌控細胞功能和運作的密碼程式，其成份DNA的結構為雙鏈互相纏繞成為螺旋狀。因為一些環境因素或細胞複製時自然出錯，常常引起DNA單鏈或雙鏈損壞斷裂，而單鏈的破裂如果沒有及時修補，又會進一步形成雙鏈破裂。無論在正常或癌細胞中，DNA破裂在細胞內越積越多，會嚴重影響細胞運作，最終導致凋亡。

正常情況下的DNA修復方法

幸好生命真的很奇妙，正常細胞裏有多種不同的DNA修復方法，可以互相補足！

單股DNA其中一種修復方法是鹼基切除修復(Base excision repair, BER)，顧名思義就是把錯誤或異常的鹼基（DNA單位）清除；而PARP蛋白在這種機制中扮演重要角色。至於其他單股DNA的修復方法還包括核苷酸切除修復 (Nucleotide excision repair, NER) 及錯配修復 (Mismatch repair, MMR)等，後者又和微衛星不穩定性有關，有機會再談。

至於雙股DNA修復方法，包括同源重組（Homologous recombination, HR）及非同源性末端結合（Non-homologous end joining, NHEJ）。雖然這條DNA的兩條鏈都斷了，但原來人體細胞內的染色體成雙成對，仍有另外一條完全相同的DNA藏在另一條染色體上，可以借來作模板，重製一樣的DNA段，把斷裂再接合起來— 這就是同源重組修復。至於非同源性末端結合，就是眼不見為淨，乾脆把破裂的兩邊拉在一起接駁上便算了。這樣固然方便，但鹼基序列必定出錯，單靠它是不行的。

腫瘤的「痛腳」在哪？

有些癌細胞帶有特定的基因變異，包括著名的BRCA1或BRCA2變異，令它同源重組修復不能正常運作，稱為「同源重組修復缺陷」(homologous recombination deficiency, HRD)。帶有這缺陷的癌細胞不會立刻凋亡，因為它仍可以靠賴其他基因修復方法。情況有如一張三腳櫈：一隻腳是雙股DNA修復中最重要的同源重組修復，另一隻腳是單股DNA修復中很重要的鹼基切除修復，還有一隻是其他修復。就算同源重組的那隻腳斷掉，其餘兩隻腳還能勉強支撐這張櫈。

在帶有同源重組修復缺陷的癌細胞身上，使用PARP抑制劑阻止鹼基切除修復，就令它單股DNA斷裂修復不了、雙股DNA斷裂也修復不了，即是第一隻腳本來斷掉，第二隻腳也砍掉，櫈子再也無法支撐。

臨床應用

大約四至五成的卵巢癌帶有同源重組修復缺陷這種特徵，使用合適的檢測確認後，可以使用PARP抑制劑治療。要留意的是：有部分本來帶有這種特徵的卵巢癌患者，接受鉑類化療後，隨著抗藥性的產生，出現BRCA第二次突變或功能回復，這時用PARP抑制劑並無補於事；所以我們需要使用最新的樣本、而非提取最初診斷時未經化療的樣本進行檢測。