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癌症這50年

29-01-2015
ASCO(美國臨床腫瘤協會)第50界年會在芝加哥進行。這50年,腫瘤的發病率、治療方式和預防都發生了巨大的變化。 

人類至今沒有攻剋癌症,但是治愈率、生存率已經大幅增長,越來越多聰明的人投入到這個領域。ASCO藉此次大會,對多種腫瘤診療進行了結繩記事式的回顧。發現二手煙對肺癌的影響,提出手術後化療對乳腺癌的作用,靶向治療的革命性意義…… 

下面是幾種腫瘤50年進展回顧,包括:肺癌,胃癌,結直腸,胰腺癌,乳腺癌和前列腺癌。 

胃腸癌50年進展回顧     從上世紀30年代開始的50年裡,美國胃癌的發病率和死亡率出現了戲劇性的、難以理解的下降趨勢。 1967年胃癌佔癌症相關死亡原因的5.7%,預期2014年胃癌僅能佔癌症相關死亡的1.9%。然而胃癌仍然是全世界癌症的第二大死亡原因。社會經濟地位低的患者人群胃癌的風險更高。 

從胃癌發病率高或低的地區移民的人仍保持著他們對胃癌的原始敏感性,然而他們後代的胃癌風險與所移民地區的流行風險相似。這一結果提示,環境暴露(很可能年輕時就已開始)與胃癌的發病率有關,飲食中的致癌物質和幽門螺桿菌是主要的致癌因素。 

圖:在過去的30年間,美國胃腺癌患者的5年生存率從15%增加到29%(表1) 

在過去的50年裡,胃腺癌可進一步分為兩種種類型:腸型,以胃竇部、小彎的潰瘍型損傷(重於淺表性胃竇炎)為主要特點,經常由幽門螺桿菌感染引起;瀰漫型,累及整個胃,多無粘膜潰瘍,使胃失去膨脹能力(皮革胃),與E-鈣黏蛋白表達的減少有關,並且通常預後較差。 

儘管大多數人的瀰漫型胃癌的發病率相似,但腸型胃癌在胃癌高發地區更為多見,而在胃癌發病率降低的地區則很少見。能夠編碼細胞黏附蛋白的E-鈣黏蛋白(CDH1)的胚系突變是一種常染色體顯性遺傳病,與年輕無症狀攜帶者的瀰漫型胃癌發病率升高有關。 

在過去的20年間,射線超聲雙重對比檢查已經被CT掃描和食管胃鏡檢查所取代以用於評估患者上腹部不適。雖然胃次全切除術仍然是遠端、腸型胃癌患者可選的術式,但現在瀰漫型胃癌患者會採取術前化療或放化療,因為這些患者單純手術的效果較差。 

在高發地區如亞洲,胃癌手術時都會常規清掃大量淋巴結。已有多項隨機試驗來比較這種叫做D2或D3的手術方式與只切除少量的淋巴結的手術方式的療效。這些試驗表明,更具侵襲性的手術的療效的提高比較有限,可能的原因是D2/D3手術對腫瘤的控制效果被圍手術期的並發症發生率和死亡率的增加所抵消。 

    →ASCO50年(1964至2014年)胃癌領域人主要進展

    →美國胃癌的發病率和死亡率呈持續下降趨勢 

    →胃腺癌可進一步分為如下兩種亞型: 

        腸型胃腺癌(萎縮性胃炎之後出現的胃竇部潰瘍病變) 

        瀰漫型胃腺癌(粘膜下浸潤失去膨脹能力) 

    →幽門螺桿菌感染與腸道亞型相關 

    →調節E-cadherin鈣黏蛋白(CDH1)發生種系突變與家族性胃癌相關 

    →D2/D3手術的療效改善有限,其原因可能是對腫瘤的控制效果為圍手術期的並發症發生率和死亡率的增加所抵消 

    →輔助放化療可延長患者生存期 

圖:表3總結了過去50年裡胃癌領域的主要發現和進展 

一系列既往試驗探討了以氟尿嘧啶為基礎的聯合化療方案(例如氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑,即FOLFOX方案;表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶,即ECF方案;多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶,即TCF方案)用於治療晚期胃癌的療​​效。結果顯示,儘管緩解率不同,中位生存時間一般少於12個月,但是各方案的主要差異在於不良反應的嚴重程度和花費。 

對於人類表皮生長因子受體2/neu過度表達的15%的癌症患者,在化療方案中增加曲妥珠單抗治療可以使中位生存期延長2.7個月。在化療方案中增加貝伐單抗則不會延長中位生存期。但是,一種最新研製的血管內皮生長因子受體的單克隆抗體(ramucirumab)似乎很有希望。 

在亞洲和歐洲進行的試驗發現,輔助化療或圍手術期化療可以提高手術治愈率。在美國,可能因為廣泛手術治療的費用較少,術後放化療的療效最好。與氟尿嘧啶加亞葉酸方案相比(作為輔助放化療方案的一部分),強度更大的ECF化療方案的療效並未得到改善。 

胰腺癌50週年進展回顧    在1964年,對於胰腺癌我們還所知甚少,我們還未闡明它的病因,也不能對胰腺進行清晰的成像,當發現時幾乎都已是晚期疾病。早期診斷的機會極其稀少,Whipple手術是當時唯一的治療手段,在那個時代它稱得上是一項複雜的手術,其圍手術期並發症發生率和死亡率均很高,並且很少能夠達到治癒疾病的效果。 

今天,儘管胰腺癌仍不失是一種凶險的疾病,仍然是美國四大癌症相關性死亡原因之一,但已出現明顯的療效小幅度的改善。借助於更精密的成像技術,臨床醫生能夠觀察胰腺,得益於內鏡逆行胰膽管造影和經十二指腸穿刺活檢等技術的進步,早期診斷也成為可能。 

除此之外,手術技術和術後治療水平的提高,患者集中轉診到大型醫療中心,促使術後並發症發生率和死亡率均大幅下降。諸如黃疸、疼痛、體重下降、厭食和高凝狀態等一系列問題也能夠及早治療。侵襲性症狀的處理和腔內支架的合理使用(解除膽道梗阻或胃出口梗阻)使大多數患者的症狀得到緩解。 

圖:表1. 在過去的30年裡,美國胰腺癌患者的5年生存率從2%小幅增漲至6% 

胰腺癌的標誌性特徵是緻密纖維組織包裹腫瘤,這一特徵阻礙了腫瘤組織的獲得,並成為胰腺癌分子基礎研究進展緩慢的原因之一。現在我們知道90%以上的癌症中可見RAS突變,但是迄今還沒有甄別出其他主要的分子驅動基因。 CA19-9是公認的胰腺癌血清標誌物,在監測疾病的發展過程中可發揮重要的臨床作用。最近,試驗中出現了模擬人類疾病的轉基因小鼠模型,它的出現可促進關於胰腺癌發生和進展的生物標誌物研究的進展。 

流行病學研究發現胰腺癌的發生與肥胖有關,近期又發現它與II型糖尿病和吸煙的有關。在胰腺癌風險高於平均水平的家庭中進行的研究發現,此類家庭中黑斑息肉病、遺傳性非息肉性結腸癌的發病率較高,BRCA1和(特別是)BRCA2基因突變的發生率也更高。基因測序研究揭露了胰腺癌易感基因,但是這些發現並未改變臨床實踐,還未確定在哪些個體中進行集中篩查可以獲益。 

1985年(在這一年中胃腸腫瘤研究組認定氟尿嘧啶放化療為標準輔助化療方案)至1997年間(這一年生存期的延長和臨床症狀的控制優勢促使FDA批准吉西他濱用於臨床),治療鮮見進展令人黯然神傷。在隨後的幾年中,研究顯示吉西他濱輔助治療有效,然而放療在輔助治療中的作用受到質疑。 

值得指出的是,今天同步輔助化療研究顯示患者的中位生存期為20—24個月,這一結果與胃腸腫瘤研究組1985年的報導沒有太大差異。鑑於分期技術的改善,這一發現提示,目前治療技術的改善非常有限,還不足以對該病的自然史產出明顯的影響。 

圖:表4. 過去50年裡胰腺癌領域的主要發現和進展 

在1997年到2011年間,雖然做出許多嘗試將吉西他濱與其他藥物聯合應用,但是晚期胰腺癌的治療還是沒有取得明顯進展。然而2011年FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑)和吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇方案引入後才改變了這一趨勢。與吉西他濱相比,FOLFIRINOX方案的應用使緩解率提高了3倍多,並將患者的中位生存期從5個月延長至超過11個月,而且患者的生活質量也得到了提高。 

吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇方案的應用使患者的中位總生存期從5個月延長至8.5個月。我們尚不清楚是否其中一種化療方案優於另一種,是否這兩種輔助治療方案都有效。但是這兩種方案都有希望在未來5年內出現遠遠超過之前50年的進展速度。 

結直腸癌50年進展回顧     1964年ASCO成立之初,醫學界對結直腸癌的病因學還知之甚少,治療方法大致僅限於對原發腫瘤灶的手術切除,以及用於轉移性結直腸​​癌有一定效果的氟尿嘧啶。從那時起,結直腸癌的早期發現、預防和治療取得了實質性進展,美國和大多數醫療資源豐富的國家的結直腸癌發病率和死亡率都隨​​之出現了明顯下降。 

觀察性研究表明,結腸癌與攝食紅肉、肥胖、缺乏體力鍛煉等有關。常規服用阿司匹林似乎可以降低發病率。確診為結腸癌的患者使用阿司匹林和增加體育活動或可降低復發和死亡的風險。 

諸如家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病結腸癌等家族性結腸癌綜合徵在臨床和基因角度都已給出了詳細的描述。高危家族遺傳諮詢服務介入可以對高危者進行綜合評估和早期預防,從而降低結直腸癌的風險。 

目前,散發性結腸腺瘤被公認為癌前病變,惡變風險與息肉的大小、絨毛形態和外觀等相關。因而,針對一般人群進行結直腸息肉和癌症常規篩查是可靠的措施,過去主要應用大便潛血試驗檢測,目前已開始使用乙狀結腸鏡和結腸鏡檢查進行直觀檢查。這些檢查手段都可以降低癌症的發病率和死亡率。 

然而不幸的是,符合條件的人群實際進行篩查的比例並不太高,這很大程度上是由於對個人風險的誤解、缺乏治療保障和對內鏡檢查前腸道準備不適的憂慮造成的。 

最近幾年出現的新技術CT結腸成像檢查成為新的篩查方案,至少可以發現大的結腸息肉,與內鏡檢查相比,這項技術可能更容易被人接受。然而,長期的腸道準備、費用和缺乏具有閱片專業知識的影像學家等因素都可能會限制CT結腸成像技術的廣泛使用。 

與糞便潛血試驗相比,針對大便脫落上皮細胞進行DNA突變檢查的特異性更高,但是不能排除直觀鑑定並切除結腸異常細胞來源的必要。 

在過去50年裡,最重要的進展在於發現了引起結直腸癌的分子通路,這一成績歸功於Vogelstein等和Markowitz等,Atlas癌症基因組圖譜網絡後來對其進行了重新定義。微衛星不穩定通路與突變或DNA錯配修復甲基化有關,染色體不穩定通路與抑癌基因缺失或致癌基因突變有關。 

微衛星不穩定通路與染色體不穩定通路導致了特異性分子通路的變異,例如WNT,MAPK,PI3K,TGFB以及p53,進而引起了大部分結直腸腫瘤的形成。毫無疑問,在未來數年間,這些新發現將催生早期發現、預防和治療的時代的到來。 

結直腸癌新診患者的預後主要與腫瘤分期(TNM分期)有關。其他與預後有關的病理特點包括腫瘤穿孔、梗阻、侵犯神經或血管、淋巴細胞浸潤、淋巴結轉移的數量、切除標本中淋巴結的數目等,臨床特點包括術前癌胚抗原上升,此外還有其分子特點。 

對於分子特點來說,某一DNA錯配修復基因突變所導致的結腸中微衛星不穩定增高,預示著預後較好,也預示著對氟尿嘧啶化療缺乏敏感性。 BRAF突變是預後不良的獨立預測因素,多基因表達的亞型分析試驗似乎對改善II期結直腸癌患者的預後有益(而非治療,目前而言)。 

結腸癌的主要治療措施是外科手術切除腫瘤組織,多個前瞻性隨機臨床試驗結果表明,腹腔鏡結腸切除術的療效與開放手術相似,而前者並發症發生率更低。始於上世紀80、90年代的一系列臨床隨機試驗明確了III期結腸癌患者術後輔助化療6個月的療效,之後的主要進展就是氟尿嘧啶加亞葉酸方案中添加奧沙利鉑。 

研究顯示,在氟尿嘧啶加亞葉酸方案中添加伊立替康無益。然而令人不解的是,在化療方案中添加貝伐單抗或西妥昔單抗都無益,儘管這兩種藥物在治療轉移性結腸癌時都是有效的。 

在過去的50年間,直腸癌的主要治療手段日漸成熟,這主要得益於美國以外的國家所進行的前瞻性臨床隨機試驗。降低和控制圍手術期和遠期並發症的最佳方法是全直腸系膜切除術,隨後進行氟尿嘧啶或卡培他濱靜注化療和骨盆放療,最後進行輔助系統治療。 

隨機試驗對術前和術後放化療的療效進行了比較,隨訪11年後研究者發現,這兩種方法的生存結局未見明顯差異,然而術前放化療的局部復發和遠期並發症的風險更低。結腸癌和直腸癌的手術治療,療效與手術團隊的臨床病例數和手術經驗有關,接診臨床病例數越多的診療中心,其療效也越好。 

在過去的50年間,轉移性結直腸​​癌患者的治療狀況出現了巨變,雖然大多數的轉移性結直腸​​癌的患者仍然無法治愈,但是中位生存期從6到9個月延長至2年。 20世紀70年代出現了可作為血清標誌物的癌胚抗原,它用於疾病進展的檢測很有效,可改善初始治療完成後疾病復發的早期發現。 

2006年,ASCO臨床實踐指南推薦每3個月檢測癌胚抗原一次,至少持續到初始治療完成3年之後,一旦發現癌胚抗原水平升高,即需繼續抗癌治療。有高達25%的患者轉移灶局限於一個器官(典型的是肝)可通過外科手術切除轉移灶達到治癒的目的。 

其它的消融技術如射頻消融術、冷凍消融術和局部放療同樣頗有希望,然而2009年ASCO系統綜述表明還需進行更多的射頻消融術的研究。對於發生更廣泛轉移的絕大多數腫瘤患者而言,系統化療仍是主要的治療選擇。 

上世紀80年代的治療研究項目主要聚焦於對氟尿嘧啶給藥方案的優化,並通過添加亞葉酸增強療效,並通過減少葉酸的使用從而達到增強氟尿嘧啶和靶向酶和胸腺合成酶的粘附性的效果。 

上世紀90年代,隨著伊立替康和奧沙利鉑的研究進展(研究發現這兩種藥物加入氟尿嘧啶、亞葉酸方案後均可延長轉移性結直腸​​癌患者的生存期,最佳用法是靜脈滴注),晚期結直腸癌領域引入了細胞毒性藥物治療方案。這些方案(如FOLFIRI和FOLFOX方案)在臨床試驗中的療效相似,而毒性反應有差異。 

卡培他濱是一種氟尿嘧啶的前體口服藥物,它出現於一系列轉移癌的輔助化療隨機試驗,該藥的療效與氟尿嘧啶化療方案相似。另一個重要進展來自貝伐單抗添加治療方案(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康方案,即IFL方案),貝伐單抗是一種抗血管內皮生長因子受體的單克隆抗體。 

臨床試驗比較了IFL加安慰劑VS.IFL加貝伐單抗方案的療效,發現與安慰劑組相比,應用IFL加貝伐單抗方案的患者的中位總生存期從15.6個月延長至20.3個月,基於上述發現,美國FDA批准該藥用於抗血管生成的一線治療。其後的試驗也都支持其與伊立替康和奧沙利鉑等聯合使用,目前該藥廣泛用於轉移性結直腸​​癌患者的一線化療。 

表皮生長因子受體EGFR單克隆抗體在治療結直腸癌中表現出一定的效果。該藥的研製和批准旨在用於經標準治療後進展的EGFR表達陽性的轉移性結直腸​​癌,但是現在西妥昔單抗和帕尼單抗的應用主要局限於KRAS野生型腫瘤患者(大約佔結直腸癌的60%)。多個臨床試驗數據分析顯示,這些藥物治療KRAS和NRAS基因(與BRAF類似的基因)突變的結直腸癌無效。 

該藥對存在上述突變的患者甚至會產生不利影響。因此,不論是單藥治療還是聯合化療,在決策是否需要應用EGFR抗體治療轉移性結直腸​​癌之前,檢測KRAS基因突變和其他RAS基因家族的突變均已經成為標準治療程序。 

儘管貝伐單抗和EGFR抗體在聯合化療治療轉移性結直腸​​癌時都有效,但是若干臨床試驗結果顯示,與化療加貝伐單抗單獨治療相比聯合靶向治療藥物的療效更好。 

一項正在進行中的試驗旨在直接比較貝伐單抗與化療聯用和西妥昔單抗與化療聯用治療初治的轉移性結直腸​​癌的療效哪個療效更好。最近完成的一項隨機試驗的初步報告表明,西妥昔單抗與FOLFIRI方案聯合治療KRAS野生型轉移性結腸癌的療效優於貝伐單抗。 

最近,又有另外兩款靶向藥物—阿柏西普和瑞戈非尼被批准用於晚期結直腸癌,然而其療效一般,花費較高,該藥用於晚期結直腸癌治療的臨床價值還存有爭論。 

肺癌研究進展回顧 

    1933年——成功實施首例肺癌全肺切除術。 

    1950年——證實吸煙與肺癌的相關性。 

    1960年代——研究發現化療可延長肺癌患者生存期。 

    1964-1969年——美國公共衛生署報告確實吸煙可引發肺癌。 

    1980年代——系統性化療聯合或不聯合胸部照射可有效治療小細胞肺癌(SCLC)。 

    1992年——聯合化療成為局限期小細胞肺癌的標準治療方案。 

    1993年至今——證實二手煙可引發成人不吸煙者罹患肺癌。 

    2004年——表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKI)厄洛替尼、吉非替尼治療敏感的患者中發現EGFR基因突變。 

    2006年——貝伐單抗聯合紫杉醇和卡鉑可改善NSCLC非鱗癌患者總生存。 

    2007年——非小細胞肺癌(NSCLC)患者中發現ALK染色體重排。 

    2009-2013年——EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼獲准用於未經治療的NSCLC患者和EGFR突變陽性患者。 

    2010年——對於手術切除的Ib期以及II、III期NSCLC患者,標準治療採用以順鉑為基礎的輔助化​​療方案。與胸片檢查相比,每年低劑量螺旋CT檢查可使既往或目前大量吸煙者因肺癌導致的死亡率下降20%。 

    2011年——克唑替尼獲准用於治療ALK陽性的NSCLC患者。 

    2013年——美國預防服務工作組(USTSPF)推薦低劑量螺旋CT。 

    2014年——Ceritinib(色瑞替尼)獲批用於ALK陽性的肺癌患者。 

圖:肺癌研究進展大事記 

乳腺癌研究50年    危險分層與預防 

20世紀60年代中期,人們對哪些是乳腺癌的危險因素認識還局限,只知道母親或姐姐(妹妹)中有人是乳腺癌,自己患乳腺癌的風險會增加。真正揭開乳腺癌危險因素的時間是在1981年——第一個揭示乳腺癌危險因素的研究出現。 

該研究結果發現,家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突變,其患乳腺癌和卵巢癌的風險大大增加。隨後BRCA1、BRCA2基因突變檢測成了商業化,凸顯了針對高危患者進行有效降低乳腺癌風險策略的必要性。 

隨著對乳腺癌其他危險因素的不斷認識,新的乳腺癌風險可通過Gail模型或其他有效驗證手段(包括Tyrer-Cuzick法)進行確定。 

針對不同患者進行危險分層所產生的最重要結果是不一定每一位患者都要接受雙側預防性乳房切除術(BPM)了,過去部分患者僅僅因為乳房有腫塊或多次活檢提示非反應增生而需行BPM,其他沒有任何乳腺癌的高危因素,這一點非常不合理,可能對患者心理和生理產生巨大影響。 

對於高危患者,手術仍然是降低風險的一種選擇。 BPM可使BRCA1和BRCA2基因突變患者的發病率下降90%,但雙側輸卵管切除術卻只能使乳腺癌的發病率下降50%、卵巢癌的發病率下降約80%。針對高危人群的篩查,有研究結果表明:MRI較鉬靶或B超更好。 

美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組(NSABP)P1研究結果表明,藥物預防同樣可以降低乳腺癌風險。該試驗中,服用5年他莫昔芬可使雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌的發病率下降50%。 

隨後的研究結果表明,雷洛昔芬可預防骨質疏鬆症,該藥原本用於乳腺癌的治療,但療效甚微。芳香化酶抑製劑同樣被證明可降低乳ER陽性乳腺癌發病率。對於ER陰性乳腺癌目前只有手術可以降低發病風險。 

局部治療 

20世紀60年代,乳腺癌根治術仍是乳腺癌標準的手術方式。但NSABPB04試驗將腋淋巴結陰性的患者分為根治術、全乳切除術加腋窩放療和全乳切除術,如果有淋巴結轉移,作腋窩淋巴結清掃(ALND)三組,結果表明患者在生存期方面沒有明顯差異。 

該研究證實了乳腺癌是“全身性疾病”的假說,局部治療可能不能改變患者的生存期,這為改良根治術開啟了大門,同樣也為保乳手術(BCT)提供了臨床試驗支持。 

一項薈萃分析結果發現BCT加全乳放療組患者的生存期與乳腺癌根治術組患者生存期無明顯差異,即使在長期隨訪中兩組患者的生存期也沒明顯差異。隨著時間的推移,接受BCT後的局部復發率逐漸下降,並且與接受乳腺癌根治術患者局部復發率無明顯差異。 ER陽性乳腺癌患者10年復發率大約為2%-3%,ER陰性乳腺癌患者為6%-8%。 

腋窩淋巴結清掃作為整個乳腺癌治療過程中的一部分,同樣也發生了巨大變化。前哨淋巴結活檢(SLNB)在部分乳腺癌患者中已作為常規手術替代腋窩淋巴結清掃。 SLNB是一種早期判斷淋巴結是否受累的檢查方法,可降低術後並發症的發生率及其程度,改善術後生活質量。 

儘管在淋巴結陰性疾病患者中,SLNB可以代替ALND,但美國外科腫瘤學會(ACOSOG)的Z0011研究比較了正準備接受BCT、僅有1顆或2顆淋巴結陽性的患者是否需要行ALND,發現有很大爭議。 

該研究是在NSABPB04研究結果的基礎上進行的。 NSABPB04研究結果發現,有淋巴結轉移且未接受淋巴結清掃與放化療的情況下,只有一半患者出現腋窩淋巴結侵犯。 

Z0011研究比較了淋巴結陽性患者接受BCT+全乳放療與化療作為標準的治療方案外,輔助治療是否可以縮小手術的範圍。與僅接受SLNB相比,接受ALND未能提高患者的生存期與局部復發率,而且顯著增加患者的複發率。 

乳腺癌根治術可使患者的胸壁感覺永久性喪失,腫塊切除術與SLNB可使患者淋巴水腫的發病率增加。接受BCT患者的預後改善,但在美國接受乳腺癌根治術(特別是對側預防性乳房切除術)的患者越來越多,這似乎有點矛盾。研究表明這是患者的意願,並非醫生推薦,了解患者為什麼作出這樣的選擇對今後的治療選擇非常重要。 

局部放療的演變            手術方式發生變化的同時,放療也出現了諸多變化。乳房切除術後放射治療(PMPT)近來被廣泛研究。長久以來人們一直認為有4顆或更多腋窩淋巴結侵犯的患者應接受PMPT。 

但2005年OxfordOverviewAnalysis的結果表明,乳腺癌根治術或BCT後接受RT可改善患者預後使乳腺癌局部治療產生很大的變化,之前所認為的乳腺癌是一種“全身性疾病”的假說可能不成立。無論是淋巴結陽性或淋巴結陰性患者,局部放療都可以提高患者生存期。 

輔助治療          20世紀50年代到60年代,乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治術也會復發,那麼原因到底是什麼呢?研究人員發現腫瘤的微轉移正是手術治療失敗的主要原因。要想提高患者生存率,必須術後輔助化療;這個概念在今天已經得到廣泛認識。 

Bonadonna等的一項早期研究結果表明,術後輔助環磷酰胺,氨甲喋呤,5-氟尿嘧啶(CMF方案)可改善患者預後。 2005年OxfordOverviewAnalysis結果表明,對於年齡<50歲患者,術後輔助以包括蒽環類化療藥物的方案可使患者的死亡率下降38%;年齡在50-59歲的患者,術後輔助化療死亡率可下降20%。化療方案中如果包含紫杉類藥物可使患者的複發率和死亡率進一步下降。 

靶向治療          20世紀70年代,乳腺癌靶向藥物治療研究啟動。選擇性雌激素受體調節劑他莫昔芬和所有的內分泌治療都是針對雌激素受體蛋白,該蛋白在80%-90%的乳腺癌患者中表達。他莫昔芬可減少復發率,但不能延長患者生存期,對於絕經後的乳腺癌患者治療效果有限。 

一項納入80,000例絕經前和絕經後乳腺癌患者薈萃分析結果表明,他莫昔芬可降低淋巴結陽性和淋巴結陰性患者的死亡率(前提是患者的激素受體陽性),其中<40歲患者的死亡率下降39%,>70歲患者的死亡率下降37%。 

隨後的研究結果表明,芳香化酶抑製劑可提高患者的無疾病生存期(DFS),絕經後乳腺癌患者接受內分泌治療可減少治療的副作用,但內分泌治療的最佳時機目前正在研究。部分研究結果表明(例如:ATLAS,ATTOM和MA17研究)內分泌治療最少要持續10年。 

HER2靶向治療          乳腺癌的治療已進入分子分型時代,人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約佔20%-30%,靶向藥物出現之前,此類患者被認為是預後較差的一類。 HER2是乳腺癌明確的預後指標。 

作為第一個靶向HER2的人源化單克隆抗體,曲妥珠單抗的問世改變了HER2陽性乳腺癌患者的預後,自1998年在美國獲批上市治療晚期乳腺癌後,適應症逐漸擴增至HER2陽性早期乳腺癌,影響了乳腺癌的診治模式。 

所有關於乳腺癌術後輔助治療的臨床研究都提示,與單純手術相比,手術加抗HER2治療藥物曲妥珠單抗能提高患者DFS率,大部分臨床試驗也顯示OS率有所提高。 

對於HER2陽性晚期乳腺癌,體外及動物實驗已顯示曲妥珠單抗和多種化療藥物如紫杉類、鉑類等均有協同作用。對於蒽環類化療失敗的HER2陽性乳腺癌,曲妥珠單抗可聯合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物;對於HER2與激素受體陽性的絕經後轉移性乳腺癌患者,可採用曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑製劑治療。 

新輔助治療        目前抗HER2研究進展一是方案優化,一是針對HER2信號傳導通路的藥物開發。 HER2是跨膜蛋白,針對細胞外區開發的藥物均為抗體如曲妥珠單抗等,針對細胞內區的為酪氨酸激酶抑製劑如拉帕替尼等。新的輔助化療藥物最初是用於不能接受手術的患者,目前在臨床中已廣泛使用。 

多個研究結果表明,接受新輔助化療與術後輔助化療患者的生存期無明顯差異。對於腫瘤負荷較高的患者,新的化療藥物可減輕腫瘤負荷,為BCT創造條件,並且對於淋巴結陰性患者可減少腋窩淋巴結的清掃。 

個體化治療        過去的50年,隨著對乳腺癌生物學的不斷了解,其治療也發生了變化。 NSABPB04結束了乳腺癌根治術時代,化療同樣可使大部分患者受益。乳腺癌並非單一疾病,以往針對所有患者的單一化療方案已不再適用,針對不同患者的個體化治療時代即將來臨。 

正在進行的TailRx,Mindact和RxPonder試驗將告訴我們哪類患者ER陽性,是否有淋巴結侵犯,哪類患者適合單純化療與內分泌治療,哪類患者對現有的治療方案耐藥,需要輔助新的靶向藥物,這些結果都非常值得期待。 

此外,儘管目前針對乳腺癌的治療方法有手術,放療和化療等,但這些方法如何靈活運用來提高患者生存率還需要進一步研究。 

放療儘管局部治療有效,也可防止局部復發,對提高患者生存期也有一定作用,但化療可顯著降低患者的局部復發率。這些治療方案的整合是未來研究的一個重點。 

總體來說,過去的50年是令人振奮的50年,乳腺癌的治療從傳統的乳腺癌根治術與放療轉變為多模式、個體化治療,提高了患者的生存率。未來的50年,希望在乳腺癌的預防、診斷與治療上有更大的進展。 

圖:乳腺癌研究進展大事記 

前列腺癌研究進展回顧 

    1940年——去勢治療成為前列腺癌的主要治療方法; 

    1960年代至1970年代早期——數字式直腸檢查用於前列腺癌診斷; 

    1970年——Gleason分級系統(TheGleasongradingsystem)被用於前列腺癌的分期與分級,且並被人們廣泛接受。同期研究發現進行盆腔淋巴結清掃可使前列腺癌患者分期更準確; 

    1980年代——前列腺特異性抗原(PSA)開始作為前列腺癌篩查指標,經直腸超聲檢查也出現了。前列腺癌的治療在此時期也發生了很大進步,經直腸或會陰超聲近距離放療重新應用,根治性恥骨後前列腺切除術變得越來越安全,且複發率低; 

    1990年代——局限期前列腺癌保守治療效果也不錯,同期抗雄激素藥物出現,例如氟他胺、比卡魯胺; 

    1994年——FDA批准PSA作為前列腺癌的篩查指標; 

    1997年——去勢治療加化療相較單純化療更能使患者獲益; 

    1998年——根據PSA、數字直腸檢查、Gleason評分等指標把前列腺癌患者分為低危、中危、高危組; 

    1999年——米托蒽醌加潑尼松可減輕前列腺癌患者的骨痛症狀; 

    2000年代——阻斷雄激素軸可達到更持久地破壞或抑制癌細胞生長的作用被認為是去勢抵抗性前列腺癌手術依據。前列腺癌治療前的預處理,評估手術或放療的風險在此時出現。前列腺癌的治療上也發生一些變化:對於放療失敗的患者,冷凍治療可以一試;腹腔鏡與機器人手術代替了傳統的開腹手術; 

城中活動

2019-03-30 2:00 pm 乳癌關顧組茶聚
2019-03-22 2:30 pm 鏡花歲月展芳情

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