香港乳癌基金會   乳腺癌的標靶治療

資料來源 : 香港乳癌基金會

張明智醫生(臨床腫瘤科)
香港大學內外全科醫學士1985
英國皇家放射科學醫學院院士1992
香港醫學專科學院院士(放射科)1993

在芸芸眾多嶄新的治癌方法中，標靶治療是一種能更專一地針對癌細胞的特質，從而增加療效、減低副作用的新療法。其實，標靶治療的概念早在一百多年前已經在乳腺癌和前列腺癌的反荷爾蒙治療中大派用場了。反荷爾蒙治療法，就是通過攔截癌細胞表層的荷爾蒙受體系統，控制癌細胞的惡毒特性。

現今世代，有賴科學家多年對癌細胞的努力研究，已有十多種標靶藥物經已通過多項安全及療效的研究，可供臨床使用。標靶治療已經被納入多種癌病，包括乳癌的標準治療範疇內。

綜合來說，採用這些新法治療的藥物，有兩大類不同的目標：一是促成癌細胞惡毒特性(如不控制地生長、侵蝕、擴散等)的細胞表層不同的受體系統(如乳癌細胞的HER-2受體)及其引發的一連串化學反應；二是一些在正常組織生態環境中支持癌細胞生長(特別是擴散致身體別處器官的新生癌細胞)的份子，如促進新生血管生長的血管內皮細胞生長素(VEGF)。

現在就讓我們看看三種標靶治療藥物用於治療乳腺癌的科研數據和臨床應用的情況。

HER-2 系統過份活躍和Trastuzumab(Herceptin – 赫賽汀)

跟乳腺癌有關連的HER-2受體，實屬於一組名為「表皮生長素」的受體系统，在20-30%乳癌病人的個案中，這HER-2系统屬「過份活躍(over-expressed)」，直接引致癌細胞更顯惡毒。Trastuzumab(Herceptin – 赫賽汀)乃是專一針對HER-2受體的單克隆抗體，早於1998年已成為世界上第一種美國食物及衛生局FDA批淮使用於已擴散乳癌的標靶治療藥物。當時，Trastuzumab用於已使用多種化療無效的病人身上，也有15%的療效。跟隨著的隨機對比臨床研究，Trastuzumab 加上標準的化療，可大大提升療效高達一倍。

從早期的研究，很清楚得知Trastuzumab是一頗安全的藥物，但對心臟有某一程度的負荷。因此，使用Trastuzumab前及定期(如每三個月)需對心臟功能進行詳細的測試。在使用此藥的同期，避免使用影響心臟的其他藥物，如常用於乳癌的「紅色化療藥」Adriamycin(阿黴素)。另一研究未能全面回答的問題，是病情若受Trastuzumab控制，何時可以停止用藥。

至於另一用藥的情況，是在早期乳癌術後，用以減低復發的輔助治療，研究終於在近年取得突破。於2005年，五個在世界各地有多於13,000病人參與的隨機對比臨床研究(包括著名的HERA研究)先後發表了報告，證明為期一年的Trastuzumab治療，可大大減低復發率至只有50-60%。

「先藥物後手術」治療法是治療乳癌的一種新嘗試，Trastuzumab加到有效的化療藥物，如 Paclitaxel(紫杉醇)、Docetaxel(多西得素)，有研究指出可令高達60%的腫瘤完全消失。

口服標靶藥Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)：Tyrosine kinase酵酶抑制劑

HER-2癌細胞受體受刺激時，訊號會通過一連串由Tyrosine kinase酵酶催化的化學作用，令癌細胞變得更加惡毒。要控制經這路徑對癌細胞的刺激訊號，除了使用像Trastuzumab一類的針對受體的單克隆抗體外, 臨床科研最新也提供了口服標靶藥Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)，直接控制Tyrosine kinase酵酶的功能。

在一個大型的隨機對比臨床研究，Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)加上口服化療藥Capecitabine(Xeloda)，較只用後者，於HER-2系統過份活躍而腫瘤不受Trastuzumab控制的乳癌病人，可將療效從14%提升至24%，也可延長控制腫瘤的時間。Lapatinib(Tykerb)一藥的出現，實在是屬HER-2系統過份活躍乳癌病人的喜訊。它既方便(口服)，漸時所知的副作用也少(肚瀉、手足症候群等)。此外，它較一般單克隆抗體的份子細小，所以比較容易進入中樞神經系統，對例如轉移腦部的腫瘤也顯功效。

目前，有多個臨床研究正在引證Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)用於HER-2系統過份活躍乳癌病例的療效，如「TEACH」和「ALTTO」就是早期乳癌術後輔助治療的研究，便分別從2006及2007年開始收納病人了。前者是比較手術後除了使用化療外，加上Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)對減少復發及癌病死亡率的幫助；後者則是比較分別使用Lapatinib 拉帕替尼(Tykerb)和傳統Trastuzumab (Herceptin – 赫賽汀)兩種藥物或共同使用療效的分別。而「NEO-ALTTO」研究則是測試手術前化療加上Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)於癌腫個案較嚴重的療效。

新血管生長及Bevacizumab (Avastin 癌思停):

腫瘤生長，癌細胞若單倚靠擴散方式去獲得氧份和養料，體積很難超越二至三毫米。處於中央的癌細胞，需要新生血管供給氧份和養料，腫瘤才能擴大。對於新生血管，雖然早在七十年代已經展開，但只是數年前，首種臨床試驗成功的標靶藥物才面世─Bevacizumab(Avastin癌思停)。

Bevacizumab(Avastin 癌思停)這標靶藥物是針對其中一種刺激新血管生長最重要的要素─血管內皮細胞生長素(VEGF)。它的療效先後見證於擴散的腸癌和肺癌病例上。用於擴散乳癌的病人，兩個隨機對比臨床研究則分別證明於化療藥Paclitaxel(紫杉醇)或Docetacel(多西得素)加上Bevacizumab(Avastin癌思停)比單用化療療效為佳。如引證前者美國的E2100研究，於Paclitaxel加上Bevacizumab (Avastin癌思停)，有多於兩倍的療效。美國的FDA也批准這種標靶藥物為擴散乳癌病人首線使用的藥物。

雖然Bevacizumab(Avastin癌思停)對於大多數的病人來說是一安全藥物，但臨床應用時，需要注意避免於下述病人身上使用：屬於高危動脈栓塞或大量出血的病人；高血壓不受控制或乳癌轉移到腦部的個案。

乳癌患者中，大概五份之一的荷爾蒙受體ER，PR和HER-2受體都屬陰性，手術後屬高危復發者(如有腋窩下淋巴腺擴散)，目前只有倚靠化療以減低復發率。現時鑑於在擴散的病症有見療效，有多個臨床研究正針對探索Bevacizumab(Avastin癌思停)有無加強化療在這組病例中的療效。

總結：

早於一百年前，療效不俗和較少副作用的反荷爾蒙治療在乳癌治療中已佔一重要席位。它委實是現今世代新的治癌方法─標靶治療的先驅。科學家在過去三四十年裡對癌細胞(如表…)及支持它們生長的環境(如新血管生長)鑽研的心血，並沒有白費。

以乳癌為例，在擴散的某種病例中，抑制HER-2受體糸統的Trastuzumab (Herceptin─赫賽汀)和Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)；及抑制新生血管的 Bevacizumab(Avastin癌思停)已被納入標準治療。在早期術後屬高危後發及HER-2系统屬「過份活躍」的病例中，有多個超於萬人參與的臨床研究亦毫無疑問的證明了Trastuzumab(Herceptin─赫賽汀)的療效。在不久的將來，科研更會為病人交待Lapatinib拉帕替尼(Tykerb)和Bevacizumab(Avastin癌思停)的療效。

除了HER-2受體糸統, 酵酶Tyrosine kinase 和血管內皮細胞生長素VEGF及其他訊號帶動的新血管生長已成為治癌針對的對象，科研還發現了不少其他促使癌細胞作惡的，可供新發明的藥物作攻擊的目標。後者已經處於初期臨床研究的測試階段。要看到人類歷史上能夠治愈更多乳癌的日子，大家拭目以待。

http://www.hkbcf.org/data.php?aid=179&did=163&lang=chi