註：此篇Blog預咗各位睇唔明，因為這是本欄開立以來最長又最難明的 …  甚至可以用來考最後一期專科試

近日某藥廠廣告大力宣傳肺癌標靶藥Tarceva，並指出晚期肺癌病人在完成一線化療後，若立即使用Tarceva，會增加無惡化生存期（progression-free survival）。。

他們的建議是基於一項剛在外國醫學會議發表的臨床研究：SATURN。

該研究發現，相對服食安慰劑（隨機分派），立即服食Tarceva的那一組能把「無惡化生存比率」增加四成（41%）

( 註：有關Placebo的知識可參考我的舊作：

4%的奇蹟 (一)： 信心醫癌 – Placebo ?

且效用惠及「EGFR-變異」的及少數「非EGFR-變異」的病人，

還甚至能增加最重要的「最終存活率」（overall survival）

– 這最後的兩點，連明星級教授所負責及在日前公佈的那項研究，也無法做得到。

真的這麼神奇嗎？

????????????????????????????

以下是我對該宣傳的逐點見解：

1.         Tarceva能增加「無惡化生存期」（progression-free survival）：

Iressa 與Tarceva同屬口服標靶Tyrosine-Kinase Inhibitor （TKI）類，作用是停止腫瘤生長，使病情穩定下來。 但這類標靶由於不是化療，沒有即時「毒殺」腫瘤（這也是它們的優點：減少對正常細胞的傷害），因此腫瘤在治療期間不一定縮少。

也因如此，量度「無惡化生存期」（記錄病人何時出現下次的癌病惡化），比量度「腫瘤縮少率」（response rate），更能反映此類治療的療效。

可是，腫瘤界早已確定此類標靶能穩定部份晚期肺癌病人的病情

( 注意：是部份，非所有！）。

—- 因此這方面的資料算不上什麼新的突破。

2.         Tarceva對非特定的肺癌病人也有效：

雖然明星級教授的研究發現，Iressa只對特定的肺癌病人有效 （「EGFR突變」、腺體癌、非煙民）。

但腫瘤界早已發現Tarceva對少數非「EGFR突變」、長期煙民、非腺體癌也有同樣功效，只是成功機會不及特定的病人高。

—- 因此這方面的資料也算不上什麼新的發現。

3.         此研究強調，應把Tarceva提早至完成一線化療後便立即使用，可以延長「無惡化生存期」。

— 請注要，對於一線治療後原已穩定的晚期癌病病人，應否提早使用另一線的治療，以延長「無惡化生存期」，近數年學術界仍爭論不休！ 不同情況會有不同處理。

早年有一項研究發現，晚期卵巢癌病人，若完成3個月一線化療後，持逐多做9個月相同的化療，可把復發時間推遲（即所謂延長「無惡化生存期」）。

可是，不少因「不多做9個月」，而提早復發的病人，再次使用相同的化療，仍能把病情控制；相反，大部份「多做9個月」的病人，已產生抗藥性，以致在往後出現復發時，已無「有效治療」可用，最終的生存機會也並無因而提高

– 他們並且要經歷漫長的前後12個月化療副作用！  

及後經某一著名的醫學期刊編輯為文批評後，此方案至今仍未成為主流。

在此個案，我也提出同樣的担心：

標靶治療並不能根治晚期肺癌，長期使用，遲早會出現抗藥性。 若病人在病情已穩定下來時，過早使用標靶，往後病情惡化並需要藥物時，他們還有什麽選擇！

4.    此研究很強調：延長「無惡化生存期」是選擇治療時重要的考慮。

—  病情惡化，可以和最終生存日子無直接關係 – 只要仍有「有效」治療可做 (e.g. Cross-over)，或病情本身惡化得極慢。

— 因此，藥廠須證明「過早使用標靶」，可提高更高標準的「最終存活率」, 才是較重要的考慮因素 …

註：這和「非晚期」乳癌、腸癌、… 等 術後輔助（postop adjuvant）治療 （如化療/電療 +/- 賀爾蒙/標靶治療）的觀念不同。 由於臨床研究證實此類治療能減少術後復發機會，及更重要的是：增加最終存活率。 因此，在此情況下，就算病情在手術後穩定下來，繼續接受輔助治療是值得的。

5.         此研究證實提早使用Tarceva，能提高「最終存活率」（overall survival）。

請注意，此研究在設計上出現很大的問題，以致可以得出連明星級教授也無法做到的：提升「最終存活率」！

當研究使用安慰劑Placebo時，會牽涉一項重要的醫學道德問題：研究小組讓病人接受無療效的治療 : Placebo。

因此，當此組病人的病情惡化時，研究小組有責任給回病人俱療效的治療。

而在這個研究中，由於Placebo組別一開始並沒有接受Tarceva，因此當他們的病情惡化時，研究小組應考慮給回Tarceva。

可是，在這一組病人中，竟然接近8成病人由始 – 至惡化 – 至病亡 – 也得不到Tarceva 治療。

原文廣告中並無把這一點告訴大眾。

為何這用作比較成效的組別，在試藥過後，仍給予「較差」的治療 ？

由於正式文章未面世，我無法找出原因。

因此，此研究只能證明，Tarceva是有效的治療，但不能證明，「提早」做Tarceva，比「惡化」後做更好。

我還有其他理據說明，Tarceva可留待病情惡化後使用，也不會影響病人的最終存活日子。

i.     此研究把接受安慰劑而帶有「EGFR-突變」的病人抽起來作進一步分析，發現這批病人在往後病情惡化時，較多採用Tarceva – 而他們的最終存活日子和提早使用的一羣比較，差別不再存在。

ii.    在明星級教授的研究中，先做化療而往後病情惡化的病人，很大部份仍能有機會接受Iressa治療，並發現最終存活率不受影響。

iii.   近年另一項類似的研究發現，晚期肺癌病人若在完成一線化療後，立刻使用二線化療Alimta，能增加最終存活率。 某一出名的醫學期刊編輯立即指出，大部份作比較的一組病人，在病情惡化時，也沒有給予Alimta治療，因此不能證明Alimta的得益是因為「提早」使用。

6.         此研究所得出的「最終存活率」分别 (中位數由11個月提昇至12個月)，是統計學上成立的（statistically significant, p<0.05）。

姑且讓我們接受此研究結論，但請大家注意，其分別只得12減去 11 個月  =  4個星期  =  28天。

— 28天的分別，是否每個人也認同是臨床上重要（clinically significant），而值得病人的病情在穩定的情況下，也應「提早」不斷花費數十萬元藥費給藥廠 …

這已超出學術的範疇。

7.    此項研究已在有名的世界性醫學會議發表。

— 它卻並未經過同行審核（peer-reviewed），最終數據與全文仍未出現 – 雖然它最終被某醫學期刋拒絕刊登的機會是<0.01%。

但藥廠已為此大做宣傳  –  實有偷步之嫌。

終於砌夠「七宗罪」，以向各位說明：

不要盡信傳媒的資訊！