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文章 | 醫療新知 | 化學治療
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信報

    相信不少癌症病人在接受治療前,都會先做功課,上網找資料或者向有抗癌經驗的人士請教。不過,網上資訊良莠不齊,不盡可信;今日且以胃癌治療作例子,糾正常見誤解。   病人一般最擔心化療的副作用:舊式晚期胃癌的治療混合了多種藥物,毒性較高,主要會導致嘔吐、脫髮、白血球下降、抵抗力下跌等問題。臨床所見,脫髮對患者情緒的影響尤其大,他們接受治療兩周內,大部分頭髮便會脫掉,一個月內便幾乎光禿,轉變之大,令他們難以接受。 至於後遺症方面,舊藥有機會導致患者心衰竭、腎功能下降、手腳神經麻痹、聽力變差等問題。由於這些後遺症可大可小,也會影響患者日後的生活質素甚至工作、自理能力,因此醫生有可能為他們減藥,然而如此一來,便有可能削弱療效,實在不容易在中間取得平衡。新一代治療通過各化療藥物的靈活運用及藥理改良,以上種種問題,已較為少見。 另一個病人非常關心的問題,便是治療的方便性,我們作為醫生的,經常被問及:「要幾耐返來一次?」「唔打針得唔得?」舊式早期胃癌的輔助治療方案,須配合放射治療及滴注化療,患者幾乎每天都要來回醫院接受電療和注射,前前後後加起來可能多達數十次,對手術後還未完全復元的病人來說,實在十分吃力。 相比之下,新一代輔助治療可口服或配合滴注化療,除特殊情況外毋須配合放射治療,化療按周期重複而病人可留家中服藥,不必每天往返醫院。一些較晚期、正接受紓緩治療病人也可配合單一口服化療,因其毒性較低,亦方便親人在家照顧。 總括來說,現時治療癌症的藥物選擇愈來愈多,除了更為有效也減輕了,即使一、二線藥物不再有效,也可採用三線、四線、甚至五線的藥物,每次治療不再是一個終點站,而是一個旅程中的其中一站。 作者為香港大學李嘉誠醫學院臨床腫瘤學系臨床助理教授
星島日報 / am730

  檢視相片 星島日報 - 陳林(左)介紹癌症代療的「三合一」止嘔方案。   (綜合報道)(星島日報報道)化療是漫長抗癌之路的其中一關,但副作用是導致嘔吐,調查發現,近六成人指嘔吐嚴重打擊其抗癌意志,近兩成人因而無依時依量接受療程。專家解釋,化療藥物直接刺激腦部的「嘔吐中心」及破壞胃部細胞,引致嘔吐,提倡「三合一」止嘔方案,以新一代止嘔藥「NK1神經激素受體對抗劑」,結合類固醇及血清素受體對抗劑,達致「零嘔吐」。   化療引發的嘔吐可分為急性嘔吐、延遲性嘔吐及預期性嘔吐。急性嘔吐是在治療後廿四小時內出現嘔吐;延遲性嘔吐是在治療後兩至五天內出現。預期性嘔吐則指患者曾於化療後嘔吐而存心理陰影,以致未進行下一次化療已引發嘔吐。外國調查發現,約三分一患者會出現預期性嘔吐。   香港造口人協會與展晴社今年三月至六月訪問約四百名曾接受化療的癌症患者,大部分患大腸癌或乳癌。結果發現,七成七人接受化療後曾嘔吐,三成半人曾出現預期性嘔吐,近兩成受訪患者稱因擔心化療副作用,無依時依量接受療程。   中大腫瘤學系副教授陳林解釋,嘔吐是化療常見的副作用之一,因化療藥物會直接刺激腦部的「嘔吐中心」,並破壞胃部細胞,引起噁心及嘔吐的反射反應。他補充,化療引起的嘔吐「可大可小」,嚴重的可引致食道撕裂及吸入性肺炎等併發症,須中斷治療。   五十歲以下女性、以往較易暈船或暈車,以及較易焦慮的人屬化療後嘔吐的高危一族。乳癌及睪丸癌患者,因多以高度致嘔藥來治療,亦屬高危一族。   陳指出,近年醫學界提倡「三合一」止嘔方案,以新一代止嘔藥「NK1神經激素受體對抗劑」,再結合血清素受體對抗劑及類固醇藥物,從多方阻截嘔吐的信息傳至大腦,大減出現嘔吐機會。不過,用家或會出現頭痛和疲倦等輕微副作用,建議孕婦及對藥物敏感人士勿服用。   現時公立醫院免費資助病人使用血清素受體對抗劑及類固醇藥物,配合新止嘔藥每次療程費用約六百元。他又建議患者少食多餐,選擇清淡食物,並多外出呼吸新鮮空氣,減低嘔吐風險。   五十七歲的Moon(化名)年中確診患乳癌,在接受化療前服用新止嘔藥。她表示未曾嘔吐,睡眠質素及精神均理想。 hk.news.yahoo.com/%E6%96%B0%E8%97%A5%E4%B8%89%E5%90%88-%E6%96%B9%E6%A1%88-%E7%99%8C%E7%97%87%E5%8C%96%E7%99%82%E9%9B%B6%E5%98%94%E5%90%90-215826646.html --------------------------------------------------------------------------------------- ( am730 )   化療嘔吐不容忽視 醫學界倡新方案抗癌 2014年09月10日   陳林(左)指,患者應與醫生多溝通,商討合適的化療方案。(林振東攝)   化療引起的嘔吐可大可小,嚴重者可會導致脫水及營養不良,甚至因而要中斷治療。但嘔吐卻是化療常見的副作用,對患者來說看似避無可避,部分人便寧願放棄化療,最終會影響病情。有腫瘤科醫生指出,現時醫學界已有新的止嘔藥物,有助患者減少嘔吐,故希望患者多與醫生溝通,並應正視及積極化療抗癌。 香港造口人協會及展晴社於今年3月至6月期間,訪問401名曾接受化療的癌症患者,受訪者主要是大腸癌及乳腺癌患者,結果發現近八成患者接受化療後曾嘔吐,三成半患者則曾出現預期性嘔吐(即首次嘔吐造成他們頗大的心理作用);逾三成更曾向醫生要求避免採用化療。另外,以0分至10分,10分為嘔吐對患者抗癌意志最大,近六成受訪者評逾7分。 中文大學腫瘤學系副教授陳林指,化療後嘔吐可分為3類:急性嘔吐(治療後24小時內發生的嘔吐)、延遲性嘔吐(用藥後第2至5天引發的嘔吐),及預期性嘔吐,而嘔吐或噁心往往令患者恐懼並逃避治療,一般以女性、50歲以下及較容易焦慮者等,為化療後嘔吐的高危族。 近年,本港醫院普遍採用新一代止嘔藥「NK1神經激素受體對抗劑」,將其結合傳統治療方案中的血清素受體對抗劑及類固醇藥物,阻截「嘔吐」的訊息傳至腦部,三管齊下減低嘔吐反應。陳林指,該「三合一」方案須視乎患者屬哪種治療方案及藥物配搭。當中,乳癌化療後嘔吐最常見,其他如肺癌及睪丸癌化療時所用的藥物「順鉑」,亦屬於高度致嘔性化療。 57歲的Moon(圖右)今年6月發現患上乳癌,當時按其腫瘤大小被診斷為第二期,其後於7月進行了切除手術。Moon表示,化療開始前,接受醫生建議,採用「三合一」止嘔方案,至今已接受兩次化療,都沒有出現噁心感覺及嘔吐,「仲會覺得開胃咗,而平日都會戴口罩去晨運和急步行」。 陳林稱,七至八成乳癌患者會有化療後嘔吐,採用新方案後,近九成則沒有出現急性嘔吐,及逾八成沒有出現延遲性嘔吐。而新方案沒太大副作用,惟屬病人自費藥物,若於公立醫院,每次化療使用新方案需約600元。   www.am730.com.hk/article-226036  




廖繼鼎癌症專家網頁

胃癌常用的化療藥物   Methotrexate( 甲氨蝶呤)       簡介 在1948年由Farber採用葉酸拮抗劑為癌症治療開創重要的新時代。許多葉酸類似物已經被發展而且在臨床上使用, MTX是目前使用之一。 功效 MTX有三種主要的應用方式: 1. 標準劑量治療: 經由口服或非經腸道方式給藥 全身性給予標準劑量的MTX是治療急性白血病、妊娠滋養葉腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia)、蕈樣黴菌病(mycosis fungoides)、頭頸部癌症、乳癌的重要藥物。也用於其他非惡性疾病, 特別是嚴重牛皮癬和風濕性關節炎。     2. 椎管內注射(intrathecal therapy): 椎管內注射是某些急性白血病標準治療的一部分, 不論是預防或是治療活動性軟腦膜白血病(active leptomeningeal leukemia)。椎管內注射也用於治療腦膜轉移(meningeal carcinomatosis)。   3. 高劑量治療併用葉酸救援(leucovorin rescue):     這種方式主要是用在骨肉瘤(osteosarcoma)的輔助性治療。少數的情況用於治療兒童急性白血病和許多晚期非霍奇金氏症的複方化療。 機轉 1. MTX和它的多重穀氨酸鹽(polyglutamate)代謝物與葉酸(folic acid)的化學構造相似, 會一起競爭二氫葉酸還原脢(DHFR)的葉酸結合位置, 和DHFR緊密卻可逆性的結合造成細胞內四氫葉酸(FH4)的合成受阻和還原型葉酸的缺少, 導致胸腺嘧啶核甘(thymidine)和嘌呤核甘酸(purine nucleotides)的合成降低。MTX的多重穀氨酸鹽(polyglutamate)也會在細胞內抑制其它的酵素, 特別是amino-imidazole carboxamide ribonucleotide(AICR)、transformylase、和thymidylate synthase。最後, 這些作用導致細胞凋亡。    2. MTX比較而言是細胞週期階段特異性的藥物(cell cycle phase specific), 雖然這作用是自限性的(self-limited)。臨床的應用取決於藥物給予的時間表(schedule dependence)。    抗藥性 1. 多重原因, 涉及下列一或多種步驟: a) 減少MTX流入細胞或增加MTX流出細胞。 b) 細胞內MTX可以直接或被轉換成不會流出的長鏈多重穀氨酸鹽(polyglutamate), 雖然這兩種形式都有細胞毒性, polyglutamate可以保留在細胞內較長的時間而引起大量的細胞毒性, 因此減少MTX轉變成polyglutamate可能是抗藥性的一種機轉。 c) 涉及DHFR, 可能是DHFR量的改變, 主要是透過基因放大; 或者是DHFR質的改變, 改變DHFR對MTX的親合力。    2. 已知MTX的細胞毒性可以用leucovorin(LV)逆轉, 在細胞內LV是已經轉變成其它形式的還原型葉酸, 可以在各種不同的生化反應提供甲基(methyl donors)。在低劑量MTX, LV有效地迴避DHFR的阻斷。然而在高劑量MTX, 需要相對較高劑量的LV, 因為MTX和LV兩者都會競爭細胞內的運輸。使用LV來克服MTX的細胞毒性通常被稱為"leucovorin rescue"。     3. 其它形式的救援也已經被研究, 包括使用胸腺嘧啶核甘(thymidine)和羰胜                      月柬酵素(carboxypeptidase)。 藥物動力學 1. 在靜脈注射之後, MTX與血清白蛋白結合, 它廣泛地分布在神經系統以外的身體水份中。MTX滯留在腎臟幾個星期, 而滯留在肝臟幾個月。它從血漿清除是三相式的(triphasic), 最初很快, 但關鍵期(開始於靜脈注射後12~36小時)的半衰期是8~12小時。正確的清除速率因病人而有差異, 依照劑量、給藥途徑、腎功能、和是否出現第三空腔積液(third-space depots, 如胸水或腹水)而不同。 2. 大部分MTX的臨床應用與毒性是從組織暴露在MTX關鍵性閾值濃度(critical threshold concentrations)的持續時間來了解。完全抑制DNA的合成通常需要細胞外MTX的濃度 ≧ 10-8M, 以及出現在細胞內未結合的MTX或MTX polyglutamate。細胞暴露在細胞內游離的MTX或MTX polyglutamate的持續時間也是關鍵。實際上, 如果毒性要發生, 必須超過對組織的濃度閾值和時間閾值(conc. threshold and time threshold), 而且毒性的嚴重性特別是由超過時間閾值的程度來決定。對骨髓和腸道上皮而言, 血漿的濃度閾值和時間閾值似乎分別是2x10-8 M和大約42小時。對不同組織毒性的濃度閾值估計, 在鹼性尿下腎臟是10-3 M, 在酸性尿下腎臟是10-4 M, 對肺臟和肝臟是10-9 ~ 10-7 M。不幸的是, 對許多組織毒性的時間閾值未確定。 藥物交互作用 1. MTX存在許多潛在的和已證實的藥物交互作用。例如, 傳送MTX到組織可能被許多因素所影響。MTX有50~70%與血管內血清白蛋白結合, 低白蛋白血症或藥物可能從白蛋白取代MTX。使用腸道消毒類抗生素可能藉由消除腸細菌而增加MTX的毒性, 腸道細菌部分分解經口給予的MTX或進入腸肝循環(enterohepatic circulation)的MTX; 相同地, 胃腸阻塞延長血清MTX的濃度。不同的藥物會影響MTX進入或離開細胞的能力。例如, cephalothin和hydrocortisone抑制MTX累積在人類白血病細胞, 然而高濃度的vincristine則藉由抑制MTX流出細胞而加強MTX累積。    2. 就實際應用而言, 藥物動力學的改變和藥物的交互作用很少造成臨床上的問題; 然而有一個藥物動力學的考量是相當重要的, 那就是腎臟的清除率。MTX很難溶於酸性溶液, 所以尿液鹼性化會加強腎臟的清除。任何會降低腎功能的事情都會增加MTX毒性, 包括經常使用的藥物, 如 aminoglycoside antibiotics和cisplatin-based chemotherapy。甚至這藥物部分是經由腎臟排泄(和肝臟經由膽汁排泄), 會抑制MTX排泄的藥物可能會增加毒性。某些已證實的藥物要個別討論: a) 阿斯匹靈(aspirin):      Aspirin會與MTX競爭腎臟的清除, 而且它會從白蛋白的結合位置取代MTX, 所以兩藥同時使用會增加MTX的毒性。      b) 磺胺類藥(sulfonamides):     Sulfonamides可以從白蛋白取代MTX而增加MTX的毒性。     c) 非類固醇類抗發炎藥物(NSAIDs):      許多研究指出同時使用NSAIDs和MTX會增加MTX的毒性。機轉不明, 可能是NSAIDs改變腎血流或腎臟對MTX的清除率。不同的NSAIDs也有差異, 最明顯的藥物動力學改變是ibuprofen, 而ketoprofen、flurbiprofen和piroxicam不造成藥物動力學的改變。 d) Probenecid:      此藥降低MTX的腎小管排泄, 所以同時使用時可以增加MTX毒性。例如, 在風濕性關節炎的病人, 此交互作用造成危及生命的全血球減少症(pancytopenia)。 e) Trimethoprim:      此抗生素是DHFR的抑制劑; 同時使用時可以增加MTX毒性, 包括全血球減少症(pancytopenia)。 f) 其它:     Macrolide antibiotics可以延長血漿MTX清除率, 導致嚴重的毒性。    A. 標準劑量下的毒性 MTX的主要劑量限制毒性是骨髓抑制。但其它的毒性也很重要, 包括黏膜炎、噁心、腹痛、全身無力、過度疲勞、畏寒和發熱、和對感染的抵抗力降低。毒性的型態則依照劑量和給藥途徑而不同。    1. 造血系統: 嗜中性白血球減少症與劑量有關, 最低點在第7~14天, 第14 ~21天回復。血小板減少症的程度傾向與嗜中性求減少症平行發生。貧血則很少發生。骨髓抑制是延遲治療的指標, 特別在MTX用於非惡性的情況。即使低劑量也會引起長期的全血球減少症。免疫性溶血性貧血很少發生。     2. 消化系統: 在標準劑量不常發生噁心、嘔吐、食慾不振、吐血、和黑便。腹瀉可能發生而且是停止MTX治療的指標。此藥用於潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)和消化性潰瘍病人要特別小心。可能發生肝功能異常, 主要在長期接受低劑量治療的病人, 通常是轉胺脢急性上升, 停止治療後通常會回到正常; 然而慢性肝毒性合併肝纖維化和肝硬化也可以發生。慢性肝毒性通常發生在長期慢性治療, 它可以是致命的, 因此在接受其它肝毒性藥物或先前有肝疾患的病人要特別小心。慢性肝病變是如此嚴重, 所以在牛皮癬或風濕性關節炎接受MTX的病人, 建議每年做肝切片。    3. 黏膜皮膚: 正在增生中的上皮細胞是主要的毒性目標。口腔黏膜特別容易受傷, 口腔炎是中斷MTX治療的強力指標。黏膜炎常見而且發生頻率和嚴重性與劑量有關。這可以包括結膜炎和過度流淚。其它的皮膚反應不常見, 但可以包括紅斑或疹子、搔癢、蕁麻疹、禿頭症、光敏感性、脫色或色素沉著、痤瘡狀疹子、癤病、剝落性皮膚炎、末梢紅斑及脫屑、水皰形成、毛囊炎、瘀斑、毛細管擴張。MTX曾報告有反應性灼熱感。    4. 肺臟: 在任何劑量的治療中偶而會發生乾咳或非特異性肺炎, 此時MTX必須立刻停止, 因為這會進展到嚴重的肺疾患而有呼吸困難、組織缺氧、和胸部X光浸潤增加, 這種間質性肺炎(interstitial pneumonitis)可以變成慢性的間質性阻塞性肺疾病或甚至死亡。     5. 生殖泌尿系統:      下面情況可能發生: 由於高劑量發生腎毒性而血尿; 偶而腎小管壞死和腎衰竭, 特別在高劑量治療時; 和高劑量治療時水分補充不理想而發生蛋白尿。   6. 免疫系統: 過敏性休克非常罕見, 對免疫的抑制通常是輕度到中度, 但先前有免疫抑制的病人可能變成很嚴重。 7.  心臟血管:  可能發生血管炎。 8. 眼睛:  結膜炎、過度流淚、白內障、畏光和視力模糊都很少見。    9. 神經系統:  大腦白質病變(leukoencephalopathy)可以在先前曾頭顱或頭顱脊椎上放射線照射(cranial or cranial-spinal irradiation)的病人發生, 雖然停藥, 此大腦白質病變可能持續存在。暫時性的功能異常也可以發生在接受高劑量MTX併用LV救援的病人, 此症狀包括: 行為改變、局部感覺運動神經改變、和不正常神經反射。中樞神經系統的改變也包括了頭痛、困倦、失語症、半側偏癱、抽搐。 10. 肌肉骨骼:  骨質疏鬆性骨折、關節痛、肌肉痛。 B. 椎管內注射(intrathecal)的毒性 這種給藥方式可能有急性、亞急性、和延遲性的神經毒性。 1. 急性(acute): 給藥12小時內5~40%病人發生有症狀的化學性蛛網膜炎(chemical arachnoiditis)。此症狀與徵象類似其它的腦膜炎, 通常是自限性的, 但曾有接受腦室內注射(intraventricular) 而致命的案例。 2. 亞急性(subacute): 通常在給藥後幾天~幾星期後發生脊髓病變(myelopathy)或大腦病變(encephalopathy)。此最常見於已經接受5~11次治療的病人, MTX共累積約 90~192 mg。主要的表現是大腦或脊椎神經起源的運動功能障礙, 它很少進展成半身不遂; 此脊髓病變或大腦病變可能是永久的, 但大部分的案例會因減量或停藥而恢復。也可能以癲癇表現。 3. 延遲性(delayed): 在只接受椎管內注射病人特別罕見; 但當同時接受頭顱放射線照射或其它椎管內注射藥物時重要性增加。以大腦萎縮合併精神和智力異常來表現。  C. 高劑量MTX併用葉酸解救(leucovorin rescue) 1. 雖然多數只有輕微的副作用, 任何上面在標準MTX劑量所描述的, 也可見於高劑量治療; 雖然高劑量MTX多數只有輕微的副作用, 必須強調高劑量MTX事實上是非常危險, 甚至是致命的, 必須監測MTX血中濃度。雖然高劑量一般耐受性很好, 不可預期、危及生命的毒性仍會發生。高劑量MTX引起的腎衰竭可能是MTX直接沉澱在腎臟之中。用透析療法來移除MTX是無效的, 但單獨使用活性炭血液灌注(charcoal hemoperfusion)或併用血液透析已經證實有效。腎功能異常後, 病人明顯地發生因為急性腎功能異常而引起MTX延遲排泄和血漿中MTX持續高濃度, 增加LV的劑量和給藥次數已經是常規的治療手段用於防止嚴重的全身毒性, 不幸的是LV不能解救已經發生的組織傷害; 這強調在高危險群病人預防性使用LV的必要性。     2. Flombaum(JCO 1999)則發表單用高劑量LV成功地解除MTX的毒性。他將MTX的濃度在24小時 > 10 umol/L、48小時 > 1 umol/L、72小時 > 0.1 umol/L定義為高危險群, 因為毒性由暴露的期間決定, 高劑量LV的治療必須在高劑量MTX後的24~48小時之內開始, LV經由靜脈間斷性推注(push)或連續性滴注(civ), 每天LV的總劑量介於240 mg到8 gm。  他認為單用高劑量LV的成功可能與腎功能降低導致高濃度的還原型葉酸有關, LV部分由腎臟排出而且快速轉變成幾乎由腎臟排除的 5-methyltetrahydrofolate, LV與 5-methyltetrahydrofolate 兩者都是由腎臟排除, 可以預期當腎衰竭出現時, 這兩個複合物的半衰期會有意義地延長, 而反覆性的LV劑量會導致它們聚積在血漿和組織。事實上, 在Relling(1988)的研究指出給予高劑量LV導致LV和 5-methyltetrahydrofolate的濃度特別高, 此濃度會隨著時間而增加, 因為MTX引起的腎衰竭出現延遲性的排泄。這兩個複合物和MTX分享相同的高親和力的轉運系統而加速它們進入細胞, 因為每個複合物抑制另一個複合物的流入, 如果LV與5-methyltetrahydrofolate大量出現, 對攝取的競爭最後會被抵消。因為毒性由暴露的期間決定, 高劑量LV的治療必須在高劑量MTX後的24~48小時之內開始。   A. 傳統MTX全身性治療的劑量與用法 1. 通常給予單一劑量25~75 mg/m2, 靜脈注射或肌肉注射或口服, 每週一次或每週二次。這個劑量會造成尖峰血漿濃度1×10-6M ~ 1×10-5M, 理論上在1到2天完全清除, 而且在先前沒有骨髓異常或腎疾病的情況下, leucovorin是不需要的。這個劑量可以依照病人的忍受度往上加量或向下減量。 2. 病患必須密切追蹤血球數、尿液分析、腎和肝功能、和胸部X光。病人有腎功能異常、肋膜積水、或其它第三空腔體液聚積(third-space fluid accumulation), 特別是毒性的高危險群, 只有在絕對必要時才考慮給予MTX治療, 可能的話在治療前先將體液除去; 這樣的病人需要測量血中MTX濃度, 而且可能必須接受leucovorin救援。    B. 椎管內注射MTX的劑量與用法 用於椎管內注射和高劑量治療必須使用無防腐劑的MTX。  1. 通常注射到腰椎蛛網膜下腔(subarachnoid space)的劑量是 6~12 mg/m2, 最多是15 mg。此劑量通常是一週兩次, 直到白血病侵犯的證據消失, 然後每個月給一次。在預防性治療的案例, 總共給予5次劑量與全腦放射線照射合併治療。    2. 正常從腦脊髓液(CSF)清除的半衰期是大約12小時, 這會伴隨血漿MTX濃度緩慢地上升,  而細胞毒性的濃度可以維持到48小時; 這個曲線與靜脈注射後MTX從血漿中較快消失有所不同。對可能因骨髓抑制而發生危害的病人, 必須在椎管內注射MTX後24小時開始多次低劑量的leucovorin (3~6 mg q6h)。等待24小時是必須的, 因為 leucovorin 的代謝物會通過血腦障礙(BBB), 太早使用會抵消MTX對抗腦脊髓液中白血病細胞的作用。 C. 高劑量MTX的劑量與用法 主要的應用是在骨肉瘤的輔助性治療。此時MTX的起始劑量通常是12 gm/m2, 接著在開始MTX輸注後24小時開始給 leucovorin 15 mg po q6h x 10 doses, 這療程可以每週重複一次。如果12 gm/m2不能使MTX尖峰血清濃度在MTX輸注結束後達到1000 umol/L(10-3 mol/L), 則在下一個療程應該增加到15 gm/m2。如果病人正在嘔吐或不能忍受口服藥物,  leucovorin 可以同樣的劑量和時間表以肌肉注射或靜脈注射給予。       資訊來源 : 廖繼鼎癌症專家網頁  http://cancer.idv.tw/02-old/MTX-C.htm 

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肝癌/胃癌常用的化療藥物化療藥物   Fluorouracil(5-FU) (氟尿嘧啶)      5-FU是一種抗代謝物(antimetabolite), 在1957年由Heidelberger和Ansfield開發, 做為DNA重要的前驅物胸腺嘧啶(thymine)的一種構造性類似物。  功效 用於治療乳癌和胃腸道癌症和其它各種癌症。也可以對某些惡性和癌前期的皮膚疾病做局部治療。  機轉 5-FU在細胞內轉換成5-FdUMP和FUTP。  1. 5-FdUMP(5-fluorodeoxyuridylate)是5-FU最重要的代謝物和作用機轉, 5-FdUMP抑制thymidylate synthetase(TS)是5-FU的主要機轉, 5-FdUMP與還原型葉酸MTHF(N5,N10-methylene tetrahydrofolate)和TS形成共價三級結構複合物。抑制TS會使得DNA的前驅物dTMP(deoxyuridine triphosphates)的累積失去平衡, 增加DNA雙股斷裂。此MTHF的濃度決定5-FU和FUDR的有效性, 因為只有適當濃度的MTHF時, 共價結合才會發生; 在低濃度的MTHF時, 對TS的抑制是不完全而且是暫時的。   2. 5-FdUMP也可以經過磷酸化形成5-FdUTP在嵌合到DNA, 接著作用在DNA修復和誘發DNA雙股斷裂而造成有缺陷的DNA分子。   3. FUTP(fluorouridine triphosphates)是5-FU另一個重要的代謝物, 也會與RNA嵌合而抑制蛋白質的合成。    4. 5-FU對正常細胞和惡性細胞細胞週期的影響是複雜的, 在不同的細胞和細胞株之間有顯著的差異。它包括下列顯著的特徵: a) 5-FU對細胞在整個細胞週期期間的進展有完全的作用, 最值得注意的是G1和S期。 b) 5-FU殺死在細胞週期中S期和非S期的細胞。 c) 5-FU是一種取決於增殖的藥物(proliferation-dependent agent)。 d) 增加細胞暴露在5-FU的期間戲劇性地增加細胞毒性, 如此, 在短時間暴露時似乎具有抗性的細胞如果延長治療的間隔可能變成具敏感性。 抗藥性 1. 對氟嘧啶(fluoropyrimidine)生化作用的抗藥性是複雜的。 在大多數的案例, 抗藥性是由於5-FU代謝的改變或者是5-FU代謝物的作用改變。另外一個抗藥性的機轉是主要攻擊酵素thymidylate synthetase(TS)的改變。還有另一個涉及deoxyuridine triphosphate(dTMP)的改變。許多其它的改變也有可能, 包括改變酵素動力學、加強基質deoxyuridine monophosphate(dUMP)的累積、減少5-FdUMP的滯留、新的酵素合成的快速回復、基因放大、降低三級複合物的穩定性、缺乏葉酸共同因子、和減少葉酸的多重麩氨酸鹽作用(polyglutamation)。     2. 在5-FU短時間推注治療和5-FU連續暴露治療之間沒有交互抗性, 這現象被認為是不同給藥時間表在抑制DNA和RNA合成上相對差異的結果。 藥物動力學 1. 口服吸收不穩定, 一般不經消化系統而以注射等方式的胃腸外給藥(parenterally)。    2. 在快速靜脈注射之後, 5-FU快速地分佈到所有身體的成分, 包括神經系統和惡性體液。在快速靜脈注射 5-FU 15 mg/kg後, 它快速由血漿清除, 半衰期10~20分鐘, 在這劑量下最大血漿濃度達到10-4~10-3M, 但三小時後在血漿中測不到5-FU(<10-8M)。    3. 不同於快速從血漿清除, 5-FU和其代謝物可能在某些組織存在較長的時間, 包括在某些腫瘤, 而這種捕捉(trapping)的程度可用核磁共振光譜學(NMR spectroscopy)來評估。初步研究顯示這種捕捉(trapping)可能增加大腸直腸癌病人對5-FU的臨床反應。 4. 要注意的是重複給予5-FU呈現非線性的藥物動力學, 而且曲線下面積(AUC)與時間(CxT)和臨床毒性很有關係; 用另一種說法即是: 隨著5-FU劑量增加, 全身的清除率反而降低,  可能是分解的位置已經被飽和。    5. 此藥主要在肝臟分解(約80%), 但也會由腎臟和肺臟排泄。   6. 當以肝動脈輸注(HAI), 超過50%以上的5-FU在第一次通過正常肝臟時被清除(first-pass clearance), 然而肝臟攝入5-FU的程度明顯地被劑量和輸注持續時間所影響。例如: 5-FU肝動脈輸注1000 mg/m2/day時, 肝臟攝入5-FU約20-60%; 但當劑量降到780 mg/m2/day時, 肝臟攝入5-FU約90%。 藥物和放射線的交互作用 1. 氟嘧啶(fluoropyrimidine)的細胞毒性可能藉由給予其它藥物或代謝物而改變, 例如: MTX、leucovorin、thymidine、uridine、interferon、cimetidine、dipyridamole、sparfosate(PALA)、allopurinol。Levamisole最常與5-FU併用於大腸直腸癌的輔助性(adjuvant)治療。和這些藥物一起使用可能會增加某些罕見毒性的頻率, 特別是與轉移性疾病極相似的大腦髓鞘脫失(demyelination)和肝功能障礙。     2. Leucovorin(LV)與5-FU的交互作用最重要, 這牽涉5-FdUMP及TS的共價結合(covalent binding), 並與還原型葉酸MTHF形成三級結構複合物。給予LV會增加這種結合而增加5-FU的毒性; MTX治療會消耗MTHF而抑制5-FU的毒性。然而延長MTX的使用導致MTX 多重麩氨酸鹽(polyglutamates)在細胞內形成, 這會使TS與5-FdUMP的結合更緊密而增加5-FU的毒性。在一個併用5-FU和MTX的多重分析中(JCO 1994), 大腸癌病人5-FU與MTX併用, 反應率會加倍而存活會延長。      3. 5-FU是放射線致敏劑(radiosensitizing agent), 雖然這作用沒有其它抗癌藥強。事實上,  在某些組織5-FU反而是放射線保護劑(radioprotective)。     毒性 毒性由給藥劑量(dosage)、給藥途徑(route)、及給藥持續時間(duration)所影響。當5-FU以每週一次推注注射(bolus)時, 骨髓抑制是主要的毒性。當5-FU以連續靜脈輸注(civ)或是和leucovorin合併使用, 口腔黏膜炎和腹瀉變成主要的毒性。有趣的是, 當5-FU以每週一次高劑量24小時連續靜脈輸注, 卻反而見不到以上兩者之副作用。在二氫嘧啶去氫脢(dihydropyrimidine dehydrogenase)缺乏的病人會增加5-FU的毒性。    1. 血液:  目前的給藥方式很少引起骨髓抑制。然而, 嚴重且威脅生命的骨髓抑制仍然可以發生, 特別是在骨髓儲藏量有限的病人, 不論是因為先前接受過治療或是骨髓受到腫瘤侵犯。 2. 消化道:  目前任何給藥方式都會有食慾不振、噁心、嘔吐、和腹瀉, 但以連續輸注(civ)或合併leucovorin使用特別常見。當發生腹瀉時, 是暫停5-FU的指標。當合併leucovorin使用發生由小腸結腸炎引起的腹瀉是會致命的, 這種嚴重的腹瀉對輸液和octreotide acetate (100ug sc bid ≧ 3天)的治療有效。Hugo(Anti-Cancer Drugs 1996)指出Octreotide對癌症治療引起的腹瀉有重要的治療效果, 不論用在放射線治療和化學治療以後的急性腹瀉或者是用在晚期的放射線腸炎, 在腹瀉是嚴重併發症的病人必須考慮Octreotide是第一線治療。其他需要停藥的胃腸道問題, 包括5-FU或5-FUDR做肝動脈輸注引起的膽囊炎和總膽管狹窄。當5-FU合併levamisole使用時, 40%病人發生輕度到中度的可逆性肝功能障礙。最常見的變化是鹼性磷酸脢(Alk-P)上升, 但總膽紅素(total bilirubin)和轉胺脢(GOT, GPT)也可能上升。在某些病人, 這些變化會合併CEA上升和在電腦斷層或肝臟切片檢體出現脂肪肝的外觀, 這些變化會看起來像是肝轉移。 3. 黏膜皮膚:  常見口腔黏膜潰瘍, 當見到口腔炎(stomatitis)時, 是暫停5-FU的指標。在5-FU推注注射期間口含冰塊30分鐘可以有效預防口腔炎。其他常見反應包括可逆性禿頭症、斑疹和丘疹(maculopapular rash)、光敏感性(photosensitivity)、過度色素沉著(hyperpigmentation)(特別是靜脈注射的地方)、皮膚萎縮、指甲變化、和手足症候群(hand-foot syndrome)。雖然手足症候群幾乎總是和連續輸注治療有關, 也有報告發生在接受每週一次推注治療的病人。Kingsley(1994)指出尼古丁貼片(nicotine patch)(7.0mg)可以有效預防中度嚴重的脫屑性皮膚炎。Mortimer(1990)也指出維他命B6(pyridoxine)(150mg qd)可能有效。 4. 免疫系統: 曾報告有過敏性反應。5-FU在人類是免疫抑制劑(immunosuppressive)。 5. 心臟血管: 很多報告指出5-FU與心臟局部缺血有關, 尤其當先前有心臟疾患的病人接受5-FU連續輸注。Keefe(1993)指出910位接受標準劑量病人的發生率是0.55%, 它的病理生理學是冠狀動脈痙攣(coronary vasospasm); 高劑量連續輸注時發生率是7.6%。這副作用最可能的解釋是在給藥期間發生暫時性棘狀細胞增多症(transient echinocytosis), 它會暫時地增加血液黏稠度和增加紅血球通過小孔的運輸時間。血栓性靜脈炎(Thrombophlebitis)也可能發生。 6. 眼睛: 偶爾可以見到結膜炎、流鼻水、畏光、過度流淚(因為淚管阻塞)。急性毒性視神經病變是罕見的併發症。 7. 神經: 可逆性嗜睡、迷失方向感、混亂、興奮、小腦運動失調症、眼球震顫症、頭痛、錐體束症候(pyramidal tract signs)可以發生在2%的病人。在併用5-FU和Levamisole的罕見案例曾報告發生嚴重大腦髓鞘脫失疾病。 8. 致癌性(carcinogenicity): 對導致某些系統突變但非全部; 致癌的危險性不確定。 9. 局部性5-FU: 局部5-FU給藥一般認為不會有全身毒性, 但會有不等程度的局部皮膚反應。   劑量與用法 1. 在溶液中與下列藥物不相容: cisplatin, cytarabine, daunorubicin, diazepam, doxorubicin, idarubicin。     2. 最適當的劑量、給藥路徑、和時間表尚未確定: 雖然有人以肝動脈輸注(HAI)用來治療侵犯肝臟的癌症, 這做法的價值仍有爭議。5-FU也可以口服(oral), 但吸收和血漿濃度的不穩定使得一般人不用此路徑給藥。因此, 最常以靜脈注射(IV)給予。幸運的是, 有肝臟和腎臟雙重系統足夠將5-FU排除體外, 所以有肝或腎功能不全時並不需要調整5-FU的劑量。    3. 以下討論常用的方式: a) 單一5-FU的靜脈推注(bolus):  1. 12 mg/kg/day × 5 day        q4~5w  2. 15 mg/kg/wk × 4wk → 以後如果可能的話增加到 20 mg/kg/wk (最大劑量1 gm)  b) 單一5-FU的連續靜脈輸注(civ):  1. 1000 mg/m2/day(range, 650~1300 mg/m2/day) x 5 days        q28d         2. 225 mg/m2/day qd + 放射線治療 (用於直腸癌的輔助性治療)         5FU 500 mg/m2/d iv push x 5天                 第1天和第28天         RT 180 cGy x 5d/w x 6w (5040-5400 cGy)  第56天起開始電療         5FU        225 mg/m2/d civ x 3天               在電療第1週和第5週         在電療結束後一個月 5FU 400 mg/m2/d iv push x 5天         再一個月後 5FU 500 mg/m2/d iv push x 5天 q4w     c) 合併5-FU和Leucovorin的給法:    1. Mayo Clinic 5-day regimen:           LV 20 mg/m2/d run 30 min + 5-FU 425 mg/m2/d bolus x 5 days        q5w       2. Roswell Park weekly regimen:           LV 500 mg/m2 run 30 min + 5-FU 500 mg/m2 bolus         qw, 連續6週休息一週            Buroker(JCO1994): (2) 比(1) 易造成腹瀉, 住院時間長, 而且較貴    3. AIO regimen:            LV 500 mg/m2 run 2 hour + 5-FU 2.6 gm/m2 run 24 hour qw, 連續6週休息一週    4. De gramont regimen:           LV 200 mg/m2/2h+5-FU 400mg/m2 bolus and 600mg/m2/22h x 2d q2w 資訊來源 : 廖繼鼎癌症專家網頁   http://cancer.idv.tw/02-old/Fluorouracil(5-FU)-C.htm

cancerquest@emory.edu

肝癌常用的化療藥物   Doxorubicin ( 多柔比星 )      多柔比星(Adriamycin®, Rubex®, Doxil®)是一種蒽環類抗生素,通過以下兩種機製發揮抗腫瘤作用: 嵌入: 作為嵌入劑,此藥可嵌入到 ( DNA)碱基之間從而阻斷DNA合成與轉錄(transcription)。 酶抑制: 該藥可抑制II型 (topoisomerase type II) 拓撲異構酶這種酶(enzyme)的活性,從而導致 基因組DNA的崩解。 這兩種機製都可導致DNA破壞,最終導致細胞死亡。 多柔比星的結構。 藥物使用 多柔比星對治療許多惡性腫瘤有效,只有少數幾種對它不敏感(如結腸癌、黑色素瘤、慢性 白血病(leukemias)、腎臟腫瘤)。 多柔比星治療的惡性腫瘤如下: 何傑金氏與非何傑金氏淋巴瘤(Lymphoma) 乳腺 癌 卵巢癌 睾丸癌 急性白血病 軟組織 肉瘤(sarcoma) 肺癌 膀胱癌 消化道腫瘤 甲狀腺腫瘤 肝癌 Wilms氏腫瘤 神經母細胞瘤 多柔比星通過靜脈給藥。Doxil®是多柔比星的一種新劑型。這種劑型的藥物是用一層 脂質(lipid) “氣泡”(膜)包裹起來。劑型的設計是想減少此藥的毒性作用,通過不傷害正常組織來達到這個目的。 不良作用 常見的不良作用如下:  “放射損傷再現”(既往 放射治療(radiation)所致皮膚損害的再現) 骨髓抑制(血細胞計數減少) 易感染、易出血 食慾下降 口腔炎 脫髮 噁心、嘔吐 口腔潰瘍 出生缺陷 肝臟毒性 急性心律失常 大劑量使用可導致心臟毒性。如果心肌病存在,此藥的大劑量使用可使心肌病加重,導致不可逆性心力衰竭. 因此,病人應告訴醫師自己的心臟情況或存在的併發癥。減慢靜脈輸液給藥的速度可減輕心臟毒性(使血藥濃度下降)。然而,這樣做也有問題,因為藥物輸入時間會長達48-96小時。  妊娠婦女使用多柔比星可能導致新生兒出生缺陷,故使用該藥的婦女不宜妊娠;使用該藥的男性也不應考慮要孩子。 如果病人有如下疾病,則可出現更嚴重併發癥: 水痘、心臟病或心力衰竭、痛風、帶狀皰疹、腎結石、肝臟疾病。所以,病人在決定使用此藥之前,應與醫師討論是否會出現以上併發癥。 有趣的是,有幾項研究顯示,飲用綠茶可增強此藥的抗腫瘤效果。 表柔比星(Ellence®)是又一種具有類似生物活性的蒽環類衍生物。它也可嵌入到DNA結構中,干擾細胞活動。Ellence®由Pfizer(Pharmacia)推向市場。 藥物不良作用與同類的其它藥物相似。 資訊來源 :  http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=26&lang=tchinese http://www.cancerquest.org/cancer-treatment-types.html

太陽報

醫知健 身體語言大辭典:新化療藥治晚期肺癌     資料來源 : 太陽報  2011年05月02日     倘若市民出現持續咳嗽、痰中帶血、胸痛、氣促、身體疲倦、食欲不振、體重下降等病徵,便得留意是否患上肺癌。   肺癌一直高踞本港頭號癌症殺手。肺癌可分為「非小細胞肺癌」及「小細胞肺癌」兩大類,前者佔整體個案近八成,而非小細胞肺癌又可再分為腺癌、鱗狀細胞癌及大細胞癌。 延長壽命副作用較少 由於約有七成患者發現患肺癌時已屆晚期,腫瘤無法以手術切除,須以化療等方法控制病情。隨着治療的藥物不斷研發,即使是以往難以治療的晚期肺癌,現在也有更多治療方案選擇,例如新一代的化療藥物Pemetrexed,能夠有效治療佔大多數的非小細胞肺癌。     Pemetrexed是一種可抑制癌細胞進行基因合成的化療針劑藥物,它藉着抑制葉酸的新陳代謝,不但阻斷多種養活癌細胞的酵素,亦抑制癌細胞基因的合成,從而消滅腫瘤細胞。多項國際性研究均證實,Pemetrexed治療晚期非小細胞肺癌療效,媲美其他常用的化療藥物;其中針對腺癌的治療,療效尤其理想,成為針對晚期肺癌的一線治療。在延長患者壽命的同時,使用Pemetrexed化療藥物的患者,出現如血小板低、貧血、脫髮等副作用風險較小,使患者生活質素得以提升。故此,肺癌患者應積極求醫,與醫生商討最適合的治療方案。    http://the-sun.on.cc/cnt/news/20110502/00410_033.html 
都市日報

  新化療治鼻咽癌 控病佳     資料來源  :  都市日報    2010年8月28日     有「廣東瘤」之稱的鼻咽癌,在本港十大癌病中排第七,單在07年已有925宗鼻咽癌新症,過往治療主要以注射化療為主,現時病人可用口服化療,免去皮肉之苦外,由於毒性較低,副作用亦大大降低。       臨牀腫瘤科專科醫生蔡清淟指, 鼻咽癌可按病情分為四期,第一期鼻咽癌腫瘤會局限在鼻咽位置,是治療鼻咽癌的黃金期,治愈率高達95%。可惜的是鼻咽癌患者中,僅約一成能在此階段確診。 早期鼻咽癌僅一成可確診 經歷第一期鼻咽癌後,腫瘤會在半年至一年內惡化。治療方面,除早期鼻咽癌會單獨使用電療外,大多數鼻咽癌的治療會加入化學藥物治療,兩者同時進行,雖能較有效控制病情,但化療毒性強,副作用較多,如令患者白血球降低、口腔潰爛等。 蔡醫生指,近年出現的口服化療藥,療效與傳統靜脈注射化療藥相若,優點是病人毋須再受針劑之苦;毒性亦較低,更可省卻住院和覆診等整體支出。 口服化療療效顯著     蔡醫生更強調,在剛出現擴散的鼻咽癌病人身上,口服化療也可與傳統化療藥共同使用。據研究指出,口服化療能使逾50%已出現擴散的鼻咽癌患者病情受控;患者存活期中位數長達28個月,比單用傳統化療藥物作治療的約16個月大幅增加。一名30多歲患者驗出晚期鼻咽癌,曾接受兩種不同的化療,但病情仍未受控,轉而單獨接受口服化療,病情受控,至今已逾10年未見復發。另一名50多歲患者,接受放療和手術治療後復發,再接受化療病況亦急轉直下,轉用口服化療藥反應理想,成功控制病情達6個月。      http://www.metrohk.com.hk/index. ... 142035&search=1 
香港藥劑師學會

肝癌/胃癌常用的化療藥物   Mitomycin(絲裂霉素)      學名: Mitomycin(絲裂霉素) 商品牌子名: Mitomycin-C 劑型:   針劑: 2mg / 10mg 孕婦用藥分級:    D 藥理:   為強效抗生性抗腫瘤藥物。對經手術、放射線或其他化療藥物無效的腫瘤具有療效。詳細藥理未明,但對快速增生的細胞具有高度破壞力並減緩癌細胞發育。 用途:   胃癌*、胰臟癌# 劑量:  視乎各種病情而定。 用藥禁忌: 血小板減少或有凝血疾病人士;懷孕或哺乳婦女忌用。 用藥注意: 有腎功能不全或骨髓抑制的人士要小心使用。 副作用: (1) 常見副作用:  口腔炎、噁心、嘔吐、厭食、嘔血、腹瀉、血小板減少、白血球減少、血栓性靜脈炎、貧血。 (2)  其他副作用:  急性支氣管痙攣、咳血、呼吸困難、乾咳、肺炎、間質性肺炎。 病患者及家屬注意事項: -  如出現呼吸困難或一般感冒症狀,請立即通知醫護人員。 -  藥物治療期間,因骨髓會被抑制,病患者可能會較容易受到感染。所以患者應避免出入人潮擠擁的地方或接觸傳染病患者,減少受感染的機會。 醫管局藥物分類:通用藥物                                 藥物分類:抗生素(此藥為醫生處方藥物,須由藥劑師核實處方後配藥) (1) * 為FDA和HA的認可適應症 (2) # 為FDA的認可適應症 (3) 沒有標記的為HA的認可適應症

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