香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）愛滋病研究所、臨床醫學學院微生物學系、臨床醫學學院外科學系及生物醫學學院的研究團隊共同完成一項綜合研究，發現一種程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1) 亞型，命名為Δ42PD-1，在肝細胞癌（HCC）病人體內具有抑制殺傷性T細胞（killer T cells）^[1]的關鍵作用。此項具有全球突破性的研究，闡明了Δ42PD-1可以導致殺傷性T細胞的功能喪失，並揭示了靶向PD-1免疫檢查點療法(ICB)不足的分子機制。此外，團隊在動物模型的研究中發現，針對Δ42PD-1的抗體藥物便能抑制肝細胞癌的發展，與PD-1通路無關。該研究現已於頂級學術期刊《腸病學》上發表（按此瀏覽期刊文章）。

背景

肝細胞癌可佔到中國國內肝癌總數的92.3%^[2]，不同的科學家均致力研究有效治療肝癌的方法。其中提出「免疫檢查點療法」（ICB)的學者獲得了2018年度的諾貝爾生理學或醫學獎^[3]，這療法使用靶向PD-1的抗體，例如免疫球蛋白抗體nivolumab以恢復殺傷性T細胞的能力，以達到治療目的。縱使ICB療法在部分癌症病人中能引起有效持久的T細胞反應，令部分病人延長了存活時間，有些甚至能治癒癌症。不過，ICB治療對約80%的肝細胞癌病人並無效用^[4]。因此，研究病人對ICB治療產生耐藥的原理有助於發現新的治療靶點，從而挽救更多的癌症病人。

研究方法及結果

是項研究在未接受治療的肝細胞癌病人體內發現了一群只有Δ42PD-1表達但沒有PD-1表達的T細胞，可佔到未接受治療病人殺傷性T細胞總數的71%以上。這些表達Δ42PD-1的T細胞具有腫瘤浸潤特性，與肝癌的嚴重程度呈正比。此外，表達Δ42PD-1 T細胞的功能狀態相比表達PD-1 的T細胞更差。而且，用靶向PD-1的抗體（nivolumab）治療甚至會增加表達Δ42PD-1的T細胞數量，這個現象在肝細胞癌病人的腫瘤發展中尤其明顯。表達Δ42PD-1 的T細胞通過TLR4 (Toll-like receptors 4) 相關的炎症反應信號通路，促使肝癌惡化。團隊在擬人化的小鼠模型上，以靶向Δ42PD-1的抗體通過阻斷Δ42PD-1-TLR4通路、減少腫瘤內表達Δ42PD-1的T細胞、並增加殺傷性T細胞腫瘤浸潤，從而抑制肝癌生長。這些發現提供的科學數據，不僅解釋對PD-1 ICB免疫檢查點療法產生耐藥的原理及低效治療率，更確定了靶向Δ42PD-1的特異抗體可以成為嶄新的一種肝細胞癌免疫治療藥物。

研究意義

是次研究為Δ42PD-1作為治療肝細胞癌及其他相關癌症的新靶點提供了科學依據，並有望將Δ42PD-1抗體藥物在人體的臨床測試後，應用於肝細胞癌及其他人類癌病的免疫治療上。

「我們是世界上第一個發現Δ42PD-1的研究團隊。」領導是次研究的港大醫學院愛滋病研究所所長、臨床醫學學院微生物學系教授陳志偉教授表示：「此研究不僅揭示了T細胞上的Δ42PD-1同時具有抑制抗腫瘤免疫反應及促進癌變的雙重特性，而且發現了一種有望用於肝細胞癌治療的抗體藥物。」

港大醫學院臨床醫學學院外科學系萬鈞教授表示：「除了肝細胞癌的免疫治療之外，Δ42PD-1抗體也有望應用於肝臟移植後阻止肝細胞癌復發及移植排斥的治療藥物。」

關於研究團隊

本研究由港大醫學院愛滋病研究所所長、臨床醫學學院微生物學系教授陳志偉教授領導。港大醫學院臨床醫學學院外科學系萬鈞教授及愛滋病研究所及臨床醫學學院微生物學系研究助理教授譚志武博士為共同通訊作者。參與研究的作者包括港大醫學院愛滋病研究所及臨床醫學學院微生物學系趙美森、周冬燕博士、殷智榮、關嘉怡、黃亦駿博士、李欣、劉利博士；港大醫學院臨床醫學學院外科學系楊新祥博士、張丹圖醫生、王玥文博士、朱繼業博士、盧寵茂教授；港大醫學院生物醫學學院岳明博士、宋又強博士；香港中文大學陳永鴻醫生、周京穎博士、杜家輝教授、鄭詩樂教授及陳林教授。

鳴謝

本研究得到以下基金支持：香港研究資助局研究基金（陳志偉教授：主題研究計劃T11-706/18-N，優配研究金 17115818, 17104919；萬鈞教授：主題研究計劃T12-703/19-R；張丹圖醫生：優配研究金17121219）、香港特別行政區政府醫務衞生局醫療衞生研究基金（03142666，04151266 ，05162326）。陳志偉教授團隊部分資助來自香港創新科技署Health@InnoHK。

傳媒查詢
請聯絡香港大學李嘉誠醫學院（電郵︰[email protected]）。

_{[1] Philip M, Schietinger A. CD8(+) T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nat Rev Immunol 2022;22:209-23.
[2] Zheng R, Qu C, Zhang S, Zeng H, Sun K, Gu X, et al. Liver cancer incidence and mortality in China: Temporal trends and projections to 2030. Chin J Cancer Res 2018;30:571-9.
[3] Smyth MJ, Teng MW. 2018 Nobel Prize in physiology or medicine. Clin Transl Immunology 2018;7:e1041.
[4] Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, Maini MK, Mazzaferro V, Pinato DJ, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2022;19:151-72.}

原文連結：港大醫學院全球首次發現肝癌免疫治療的新靶點