港大醫學院發現新靶點PLK4抑製劑有效治療TP53突變血癌在瑪麗醫院及全球其他試點取證

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港大醫學院發現新靶點PLK4抑製劑有效治療TP53突變血癌在瑪麗醫院及全球其他試點取證

09-01-2024

香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學學院內科學系梁如鴻教授領導的研究團隊，確定PLK4可作為一個全新的標靶療法，治療TP53 基因突變引致的急性骨髓性白血病（AML）。AML是一種致命疾病，目前尚未有有效的治療方法。研究結果可能為AML亞型的臨床試驗機制奠定基礎，從而改善治療效果。瑪麗醫院將會是全球其中一個臨床試驗地點，測試PLK4抑製劑對AML的成效。有關內容已刊登於《血液》（按此瀏覽期刊文章）。

背景
急性骨髓性白血病（AML）是由骨髓細胞基因變異引起的血癌，其症狀包括發燒、異常出血及感染。AML 患者若沒有得到及時治療，病情可能會迅速惡化並死亡。傳統治療方案包括高劑量化療及骨髓移植，整體而言只有四成病人痊癒及擁有較長存活率。AML亞型帶有一種名為TP53的抑制腫瘤基因突變，大多數患者對常規治療反應欠佳，導致確診後一年內的高死亡率。現時醫學界並沒有針對AML亞型的特定治療方案，因此研發新標靶治療迫在眉睫。

研究方法和結果
團隊對不同AML亞型的基因表達及藥物反應進行全面分析，發現一種名為polo-like kinase 4（PLK4）的基因，在TP53突變引致的AML中尤為活躍。PLK4是細胞分裂的主要調節因子。研究發現，由TP53突變引致的AML對化療有抗藥性，但長期抑制PLK4具成效。抑制PLK4會同時導致DNA損傷、細胞衰老，及異常細胞分裂。團隊還首次發現組蛋白修飾和多倍體會聯合激活cGAS-STING訊息，從而激活免疫系統。團隊已在實驗室與動物模型進行實驗，觀察結果一致。此外，聯合使用PLK4抑制劑與CD47單株抗體會增強巨噬細胞的殺傷力，這協同效應有助減低白血病帶來的影響並延長動物的存活期。

研究意義
是項硏究首次表明PLK4抑制劑對帶有TP53突變基因的AML中具治療效果，並揭示與激活cGAS-STING訊息和免疫系統相關的全新治療機制。有關研究對評估PLK4抑制劑對AML亞型患者的臨床效果奠定基礎。除美國和加拿大的醫院外，本港瑪麗醫院血液科將會成為全球臨床試驗計劃的治療地點，測試PLK4抑制劑對AML的療效。

研究團隊
研究團隊由港大醫學院臨床醫學學院內科學系血液學講座教授梁如鴻教授領導。第一作者包括港大醫學院臨床醫學學院內科學系研究助理教授文卓謙博士、碩士研究生林穎和博士研究生鄭志權。主要合作夥伴包括港大醫學院臨床醫學學院病理學系副教授黃澤蕾博士和生物醫學學院教授禤承恩教授、英國倫敦國王學院蘇志偉教授，以及加拿大多倫多瑪嘉烈公主癌症中心麥德華教授。

鳴謝
此項研究獲得不同資助，包括大學教育資助委員會主題研究計劃（T12-702/20-N）、香港特別行政區政府創新科技署Health@InnoHK腫瘤及免疫學研究中心、李樹芬醫學基金、裘槎基金會、余兆麒醫療基金、鄧景賢研究基金、應雲良研究基金、唐麗嫦女士癌症研究基金和血癌基金。