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港大醫學院發現抑癌基因缺失令乳癌治療失效

02-02-2023
港大醫學院發現抑癌基因缺失令乳癌治療失效
港大醫學院發現抑癌基因缺失令乳癌治療失效

香港大學李嘉誠醫學院(港大醫學院)的研究團隊發現,腫瘤抑制基因 AKTIP缺失後會促進管腔型乳癌的生長,並增加癌細胞對荷爾蒙治療的耐藥性。研究結果現已發表在學術期刊《Cell Reports》(按此瀏覽期刊文章)。

背景
在香港女性中,乳癌是最常見和第三位致命的癌症。¹乳癌可分為多種生物學亞型,每種亞型都有不同的臨床特徵、基因特徵和治療方案。雖然透過遺傳性基因突變如BRCA1等可增加罹患乳癌的風險,但是大多數乳癌病例是由非遺傳性的基因突變引起。管腔型乳癌是最常見的乳癌生物學亞型,佔所有乳癌個案的 60-70%。由於管腔型乳癌細胞內有促進細胞生長的雌激素受體a (ERa),因此通過抑制劑標靶 ERa(荷爾蒙治療)是治療管腔型乳癌的常用方式。然而,三分之一對荷爾蒙治療有反應的管腔乳癌病人最終會對治療產生耐藥性。AKTIP 基因的缺失可見於大約 55%的管腔型乳癌病例中。儘管發生率高,這基因缺失後對乳癌細胞的作用尚未清楚。

研究方法和結果
透過利用乳癌細胞培養、臨床樣本、小鼠實驗及人源腫瘤類器官的研究,團隊發現AKTIP 基因的缺失增加 ERa的蛋白表達水平,從而促進管腔型乳癌細胞的增生。分析乳癌患者數據顯示,具有AKTIP基因缺失的管腔乳癌患者的生存率較低。重要的是,AKTIP 缺失後,乳癌細胞對標靶ERa的荷爾蒙治療產生耐藥性。由於癌細胞同時激活了另一條信號通路 JAK2/STAT3,當 ERa受到抑制時,癌細胞可以利用JAK2/STAT3來對抗ERa抑制劑的作用。基於這一項發現,團隊進一步証明同時抑制 JAK2/STAT3能克服乳癌細胞對荷爾蒙治療的耐藥性。

研究意義
這項研究顯示AKTIP 基因缺失是一種驅動管腔乳癌的基因突變,研究亦提出了針對具有 AKTIP 基因缺失的管腔型乳腺腫瘤的可行治療。港大醫學院生物醫學學院助理教授張慧婷博士解釋:「我們的數據表明 AKTIP 的缺失是一種與預後和藥物反應有關的染色體突變。精準醫學是透過分析癌患者腫瘤的基因數據制定個人化的治療方案。這種精準治療方法能有效地攻擊腫瘤細胞,而且對正常細胞的副作用較少。關於JAK2/STAT3 抑製劑可以逆轉由 AKTIP 缺失引起的荷爾蒙治療耐藥性需要進一步研究。AKTIP基因或可作為預測荷爾蒙治療反應的生物標記,從而改善管腔型乳腺癌的治療策略。」

關於研究團隊
該研究由港大醫學院生物醫學學院助理教授張慧婷博士領導。團隊成員包括港大醫學院生物醫學學院的伍秀妮、張詩博博士、麥俊然博士、周園和阮嫣。其他研究人員包括港大醫學院泛組學科研中心的 Sharma Rakesh 博士;美國德州大學安德森癌症中心陸亦玲教授;美國國立衞生研究院國家癌症研究所趙薇博士;上海交通大學醫學院莊光磊教授;港大醫學院公共衞生學院榮譽副教授彭希文博士。

__________
1 醫院管理局香港癌症資料統計中心,https://www3.ha.org.hk/cancereg/tc/

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