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文章 | 醫療新知 | 化學治療( 藥物資訊)
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注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :  香港藥劑師學會     學名:               Vinblastine ( 長春花鹼 ) 商品牌子名: 劑型:   針劑 孕婦用藥分級:    D 藥理:此藥可以抑制有絲分裂,從而阻礙癌細胞生長。 用途:乳癌#、絨毛膜癌#、霍奇金氏淋巴瘤#、非霍奇金氏淋巴瘤#、睪丸癌#、膀胱癌 劑量:   視乎各種情況而定。 用藥禁忌: 白血球過低人士;哺乳或婦女忌用。 用藥注意: 有阻塞性黃疸人士;肝功能受損人士;有痛風病史人士要小心使用。 副作用: (1)  常見副作用: 噁心、嘔吐、脫髮、白血球減少。 (2)  其他副作用: 出血性結腸炎、神經毒性、直腸出血、氣管收縮。 藥物相互作用: 若此藥與Mitomycin同服,可能會引起急性呼吸困難和嚴重氣管收縮。若Phenytoin和Vinblastine同服,可能會減低Phenytoin的血液濃度。 病患者及家屬注意事項: - 用藥期間可能會引致脫髮。切勿用力梳刷頭髮,可使用柔軟的嬰兒頭刷。 - 切勿在陽光下曝曬。 - 藥物治療期間,因骨髓會被抑制,病患者可能會較容易受到感染。所以患者應避免出入人潮擠擁的地方或接觸傳染病患者,減少受感染的機會。 - 若有以下情況,如末梢神經麻痺或刺痛、不正常出血、或呼吸困難,請立即通過醫護人員。 醫管局藥物分類:      通用藥物 藥物分類:P1S1S3(此藥為醫生處方藥物,須由藥劑師核實處方後配藥)   (1) * 為FDA和HA的認可適應症 (2) # 為FDA的認可適應症 (3) 沒有標記的為HA的認可適應症       延申閱讀 :   https://en.wikipedia.org/wiki/Vinblastine   香港科研製藥聯會 http://www.hkapi.hk/search_page_chi.asp


注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :  香港藥劑師學會     學名:  Vinorelbine(長春瑞濱) 商品牌子名: 劑型:針劑: 50mg/5ml; 10mg/ml 孕婦用藥分級:  D 藥理:為長春花生物鹼的化學半合成物,可阻礙癌細胞的小管聚合成微小管,從而抑制有絲分裂,干擾DNA的新陳代謝。相對於其他長春花生物鹼(如Vincristine),其神經毒性較低。 用途:轉移性腦癌#、非小細胞肺癌#、乳癌 劑量:靜脈注射; 每週25-50mg/m2。 用藥禁忌:對Vincristine過敏者;懷孕及哺乳婦女人士忌用。 用藥注意:有肝功能不全人士要小心使用。 副作用: 1.  常見副作用:  感覺異常、疲倦、無力、貧血、便秘、噁心、嘔吐、腹瀉、注射疼痛、脫髮。 2.  其他副作用:  嗜中性白血球減少、顆粒性白血球減少。 藥物相互作用:   與Cisplatin一同使用可能會減少顆粒白血球的數量。與Mitomycin一同使用可能會導致急性肺病。 病患者及家屬注意事項: 1.  如發現以下情況如顫抖、發燒及咳嗽等,請立即通知醫護人員。 2.  在治療結束後,毛髮會再度生長.切勿用力梳刷頭髮,可使用柔軟的嬰兒頭刷. 醫管局藥物分類:自費藥物 藥物分類::P1S1S3(此藥為醫生處方藥物,須由藥劑師核實處方後配藥) 美國食品及藥物管理局(FDA)和英國國家卓越臨床研究中心(NICE)建議: FDA指引:未有足夠臨床證據顯示用於乳癌治療上。 NICE指引:Vinorelbine不是第一線治療乳癌的藥物.當蒽環類 (anthracycline)抗癌療程不適合或無法控制晚期乳癌病人的病情,此藥可作為二線治療,但不建議與其他化療藥物使用. (1) * 為FDA和HA的認可適應症 (2) # 為FDA的認可適應症 (3) 沒有標記的為HA的認可適應症     延申閱讀 :   http://www.macmillan.org.uk https://en.wikipedia.org/wiki/Vinorelbine


注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :  香港藥劑師學會     學名:             Trastuzumab (曲妥珠單抗) 商品牌子名: Herceptin (赫賽汀)                           藥物製造商: Roche Hong Kong Limited 羅氏大藥廠 劑型: 針劑 香港註册編號:  HK-50618 (150毫克) HK-50617 (440毫克) 孕婦用藥分級: B 藥理:   DNA基因重組的單株抗體,選擇性與人類表皮生長因子受體-2的蛋白質(HER2)結合。曲妥珠單抗(Trastuzumab)可以抑制有HER2過度表現的人類腫瘤細胞的增生。 用途:  乳癌 劑量: 開始劑量為每千克體重,使用4毫克藥物並以靜脈注射,維持劑量為每週每千克體重, 注射2毫克藥物。 用藥禁忌:  曾對此藥有過敏者不宜使用。 用藥注意:  有心臟功能或胸肺功能不全患者宜小心使用。 常見副作用:   疼痛、發燒、發冷、頭痛、皮疹、噁心、腹瀉、嘔吐、腹痛、食慾不振、無力、背痛、咳嗽、氣促、鼻炎、咽喉炎、感染、失眠、暈眩 其他副作用:  周邊水腫、充血性心衰竭、手腳痲痺、骨痛、鼻竇炎、感冒徵狀 藥物相互作用:  若Paclitaxel(紫杉醇)與Trastuzumab同時服用,可能會增加Trastuzumab的血液濃度。與Anthracyclines或Cyclophosphamide可能會增加影响心臟功能的機會。 病患者及家屬注意事項:  1.  注射期間,凡有任何異常症狀(如發冷、噁心、發燒),應立即通知醫護人員。 2.  服藥後如有呼吸短促、腿部腫脹、持續咳嗽、睡眠困難、食慾不振或腹部鼓脹的情況,應立即通知醫護人員。 3.  注射Trastuzumab 期間及停藥後6個月不可哺乳。 醫管局藥物分類: 自費藥物 藥物法例分類:  P1S1S3(此藥為醫生處方藥物,須由藥劑師核實處方後配藥) 美國食品及藥物管理局(FDA)和英國國家卓越臨床研究中心(NICE)建議: -  證據顯示此藥只對於乳癌細胞具有大量HER2受體(Human epidermal growth factor receptor 2)的病人有效。 -  曲妥珠單抗(Trastuzumab)可與 Doxorubicin、Cyclophosphamide 和 Paclitaxel 一同使用,用於淋巴結轉移且具有大量 HER2 受體 (node-positive, HER2-overexpressing) 的早期乳癌,作為切除手術後的輔助治療。     延申閱讀 :   https://en.wikipedia.org/wiki/Trastuzumab   香港科研製藥聯會 http://www.hkapi.hk/search_page_chi.asp


注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :  台灣癌症臨床研究發展基金會          Paclitaxel 太平洋紫杉醇   1960年代後期,在美國國家癌症署所進行的大型抗癌物質篩選計劃中,發現一個由太平洋紫杉(Taxus brevifolia)樹皮所提煉而得到的粗萃取物,它具有對抗P388鼠白血病細胞株的活性。科學家分離出該萃取物中的活性分子,此即為paclitaxel (圖一)。 起初paclitaxel的臨床研究面臨許多困難,首先藥品原料的供應就是一大問題,因paclitaxel源自太平洋紫杉的樹皮,而此樹種十分稀少且生長緩慢,其次由於paclitaxel的水溶性極差,難以配製,直到以 Cremophor EL與ethanol為溶劑才克服此問題,再者paclitaxel容易引起嚴重的過敏反應(因溶劑所造成),因此它的研發曾一度停擺。 Paclitaxel於數種不同的惡性腫瘤已證實其抗癌作用,特別是卵巢癌與轉移性乳癌。在1995年美國食品藥物管理局核准使用的抗癌藥物50種之中,最引人注目且於近期內通過國內衛生主管機關審核上市的化療新藥,便是太平洋紫杉醇(Paclitaxel)。 太平洋紫杉醇之作用機轉 Paclitaxel具有獨特的作用機轉,它可影響細胞內的微管系統。細胞分裂時會形成大量管狀構造,也就是有絲分裂時的線狀構造,在染色體分佈至兩子細胞後這微管系統便進行分解,而完成細胞分裂,Paclitaxel可抑制微管系統的分解過程,使細胞被"固定"在分裂的過程中而死亡。因此Paclitaxel作用係一有絲分裂的抑制劑,可阻斷細胞於細胞周期之G2與M期。就此而言Paclitaxel與其他作用在微管系統的抗癌製劑如秋水仙素及vinca alkaloids等恰好相反。 太平洋紫杉醇的配製 Paclitaxel濃縮注射液靜脈輸注前必須用5%葡萄糖輸注液稀釋。稀釋後之藥品濃度應為0.3~1.2mg/ml。配製輸注液時,paclitaxel溶液不應接觸PVC裝置、導管或器械。因為溶劑Cremophor EL會將PVC中具有肝毒性的賦型劑di(2-ethyl-hexyl)phthalate(DEHP)溶出。因此最好是使用玻璃容器來配製。所有paclitaxel輸注液應先通過微孔濾膜濾過才可以使用。 太平洋紫杉醇之臨床研究 早期研究發現Paclitaxel對於某些惡性黑色素瘤、白血病及惡性肉瘤細胞株具有抗癌之作用。美國國家癌症署在1983開始展開人體臨床試驗來測試其毒性及抗癌活性。有報告在其它化學治療失敗的卵巢癌患者Paclitaxel可達到30 %的緩解率,雖然平均緩解期只有四個月,但傳統上這類患者已無其它有效治療。在晚期乳癌的患者學者也發現Paclitaxel 也具有相當之療效。在未接受過化學治療的晚期卵巢癌患者,合併使用Paclitaxel與Cisplatin比傳統的標準化療Cisplatin加Cyclophosphamide有更高的緩解率(77% 比62%),同時又有較長的平均存活(36個月比23個月),因此Paclitaxel與Cisplatin的合併使用成為第一線治療晚期卵巢癌的標準。Paclitaxel合併Adriamycin用於乳癌初期之報告也有不錯的療效,值得作進一步研究。 太平洋紫杉醇用於其他惡性腫瘤之臨床研究 Paclitaxel用於其它惡性腫瘤的治療目前也正積極研究中。在非小細胞及小細胞肺癌,頭頸部鱗狀上皮癌,膀胱癌,生殖細胞瘤等均報告有相當療效,但在腸胃道癌症如大腸直腸癌,胰臟癌及肝癌方面則無效果。文獻顯示,單獨使用Paclitaxel 250mg/m2於先前沒有治療過的小細胞肺癌其療效可達34% ,對先前沒有治療過的非小細胞肺癌也有21%至24%的療效。此外對先前未曾接受過化療或曾使用過化療但間隔已達一年或以上的頭頸部鱗狀上皮細胞癌的病人,使用Paclitaxel 250mg/m2單一藥物治療亦有47%之療效。 太平洋紫杉醇毒性之預防及治療 Paclitaxel 在研究的早期最常見且致命的副作用就是有15-20% 的患者發生急性過敏性休克。過敏反應可能與稀釋溶劑 Cremophor EL 有關,而與藥物本身關係不大。其症狀包括低血壓、呼吸困難、蕁麻疹、潮紅和腹部疼痛等。但目前這過敏反應已可用類固醇,抗組織胺 (H1及H2拮抗藥物) 來作有效預防。 Paclitaxel最嚴重的副作用乃為骨髓抑制而導致之中性 白血球過低併發感染、發燒等現象。然而,它很少需要停藥,絕大多數病患之白血球在3週內會迅速恢復。同時使用G-CSF可減少嗜中性白血球缺乏症的持續期及併發症。給藥時間的長短也有不同的影響,以相同劑量治療,3小時輸注比24小時輸注有較輕的骨髓抑制,同時具有相同的療效。 由於藉助G-CSF降低paclitaxel引起的嗜中性白血球缺乏 症,神經毒性成了paclitaxel主要的副作用。其症狀包括呈手套和襪狀分佈的麻木、刺痛或燒灼疼痛感,尤其是接受劑量為 250 mg/m2以上的病人,或同時併用cisplatin治療的病人,以及會產生神經毒性之高危險群病人,如酗酒或糖尿病的患者。一般在停止用藥數月內,這些感覺症狀通常會改善和消失。Paclitaxel所產生其它神經毒性包括運動神經毒性、自主神經毒性以及中樞神經系統毒性等。 太平洋紫杉醇之使用方法 以往為避免paclitaxel產生嚴重的過敏反應,大多數第二相臨床研究多建議24小時靜脈滴注。但最近的研究則顯示,只要給予適當的化療前預防用藥,如類固醇及抗組織胺等,使用3小時之靜脈滴注與使用24小時之靜脈滴注,其產生過敏反應的機會差不多(2.2% vs 1.2%),而使用3小時滴注時,骨髓抑制的程度會輕微很多。(17% vs 74%),而治療療效及其它相關之副作用則相近。顯示3小時之靜脈滴注是比較理想的給藥方式,同時此法可於門診施行,病人不必住院或攜帶靜脈滴注幫浦,花費可以減少一些。除此之外,根據以往24小時滴注之經驗顯示,Paclitaxel要在Cisplatin之前給予,或在Doxorubicin之後給予,才能有較低的副作用和較好的療效,然而在使用3小時滴注法時,藥物使用之先後順序似乎就不是那麼重要了。 結論 太平洋紫杉醇之引進給國內癌症醫學界帶來一線新希望,然其藥價極為昂貴且並非全然有效,我們應謹慎客觀地選擇病人並於適當的時機使用。 台北榮民總醫院內科部腫瘤科總醫師 王緯書     延申閱讀 :   https://en.wikipedia.org/wiki/Paclitaxel     香港科研製藥聯會 http://www.hkapi.hk/search_page_chi.asp


注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :  香港藥劑師學會     學名:           Paclitaxel  (紫杉醇) 商品牌子名:Taxol (泰素)                             藥物製造商:百時美施貴寶公司 劑型: 針劑 香港註册編號:  HK-37867 (30, 100毫克) 孕婦用藥分級:D 藥理:        此藥能影響細胞的微小血管系統,使細胞固定在有絲分裂過程中,無法繼續進行分裂而死亡 用途:  乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌、愛滋病相關的卡波西氏肉瘤。 劑量: 不同的癌症需用不同的劑量,醫生會按照病人的體重及情況來決定如何用藥。 用藥禁忌: 曾對Paclitaxel過敏者;懷孕及哺乳婦女忌用。 用藥注意: 有心律不正和肝功能受損的人士要小心使用。 常見副作用: 心跳異常、脫髮、嗜中性白血球減少、受感染機會增加、貧血、肝酵素上升、虛弱、噁心、嘔吐、腹瀉、觸覺神經炎、肌痛、關節炎、視覺模糊、呼吸困難。 其他副作用: 水腫、黏膜炎、膽紅素上升、肌酸酐廓清率(Creatinine clearance)增加 藥物相互作用: 與Cisplatin、Doxorubicin同用會增加骨髓抑制;Ketoconazole會抑制Paclitaxel代謝 病患者及家屬注意事項: 1.  如出現對Paclitaxel過敏徵狀,包括呼吸困難、胸口疼痛、心悸、臉及頸部有皮下水腫及皮膚搔癢等,應立即通知醫護人員。 2.  此藥的水溶性極低, 必須貯存在特別的溶劑而此溶劑可引致急性過敏反應, 所以在注射前要使用防敏感藥.。 醫管局藥物分類: 專用藥物 (治療卵巢癌) / 自費藥物 (設有安全網)                                         藥物分類::P1S1S3(此藥為醫生處方藥物,須由藥劑師核實處方後配藥) 美國食品及藥物管理局(FDA)和英國國家卓越臨床研究中心(NICE)建議: (1)    FDA指引: 1.      第一線治療晚期卵巢癌的藥物 2.      治療對第一線藥物治療無效的晚期卵巢癌 3.      第一線的乳癌後輔助化療 4.      用於頑固性的乳癌, 或在為期六個月輔助化療後復發的乳癌 5.      第一線治療晚期非小細胞肺癌的藥物 6.      愛滋病相關的卡波西氏肉瘤 7.      其他FDA指引:Paclitaxel對治療鱗狀頭和頸細胞癌有效用。Paclitaxel與放射性治療一同使用,對治療胃癌有效用 (2)    NICE指引: 1.      此藥可用於晚期非小細胞肺癌 2.      此藥可用於當標準療法(包括Anthracycline)無法控制的晚期乳癌   References www.paclitaxel.org   香港科研製藥聯會 http://www.hkapi.hk/search_page_chi.asp


注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :  香港藥劑師學會     學名:                Oxaliplatin (奧沙利鉑)  商品牌子名: Eloxatin (樂沙定)  藥物製造商: Sanofi-aventis 劑型: 50mg滴注裝 香港註册編號: HK-46027 孕婦用藥分級: D 藥理: 奧沙利鉑透過生物轉化而成的衍生物與DNA產生相互作用,造成鏈間及鏈內交聯,破壞DNA合成,從而造成細胞毒性及抗腫瘤作用。 用途: 治療已擴散的結腸直腸癌的一線藥物,與氟尿嘧啶(5-FU / 5-Fluorouracil)及亞葉酸(Folinic acid)聯合使用。 劑量: 視乎各種情況而定。療程一般為每次劑量85mg/m2 ,每兩星期(14天) 給藥一次,共12次療程(為期6個月)。 用藥禁忌:  -  對鉑類衍生物有過敏的人士 -  妊娠;哺乳婦女 -  骨髓功能受抑制的人士(中性白細胞數量低於2×109/L或血小板數量低於100×109/L)  -  嚴重腎功能不全的人士 -  周邊性感覺神經病變導致的功能性障礙 用藥注意:  -  治療期間病人應接受定期的血液檢查 -  有肝或腎功能不全的人士要小心使用 常見副作用:  噁心、嘔吐、腹瀉、疲倦、發熱、貧血、肝酵素上升;周邊性感覺神經病變,症狀表現為四肢末端感覺異常和遲鈍。 其他副作用:  腹痛、食慾不振、口腔炎、血少板減少、白血球減少。 藥物相互作用:  對腎臟有毒性的藥物(Nephrotoxic agents)如Aminoglycosides可能會增加Oxaliplatin的副作用。 病患者及家屬注意事項:  1.   如患者對鉑類藥物敏感,過感反應可能會於注射Oxaliplatin數分鐘內出現。 2.   藥物治療期間,因骨髓會被抑制,患者可能會較容易受到感染,所以患者應避免出入人潮擠擁的地方或接觸傳染病患者,減少受感染的機會。  3.   Oxaliplatin可能會影響神經的運作和產生周邊神經病變的症狀: -  急性神經病變-於注射藥物後2天內出現,並於14天內復原 -  持續性神經病變-症狀持續多於14天,並影響到日常活動如寫作、吞嚥等,停藥後症狀會有所改善 -  若出現下列神經問題的任何症狀,請告訴醫生:         - 對低溫或冷凍的物件非常敏感         - 呼吸、吞嚥或說話困難,舌頭有異常的感覺或胸口感到受壓         - 手腳感到疼痛、刺痛、灼痛(針刺、麻痺感),而這些痛楚可能影響步行或進行日常活動 4.   每次靜脈注射後,手或腳尖可能會出現麻痺或刺痛感。這種副作用通常會在數天後消退。而手或腳尖較持久的麻痺或刺痛感,通常會在較後期的治療出現。 5.   建議使用一些簡單的運動,例如以筷子夾豆或衣鈕,以測試麻痺或刺痛的程度。 6.   為將上述副作用減至最輕,可採用以下建議: -  在接受Oxaliplatin輸注時,以毛毯包裹身體 -  在接受Oxaliplatin輸注後5天內避免接觸低溫或冷凍物件 -  在寒冷的空氣中,避免深呼吸 -  在天氣寒冷時,經常穿著保暖的衣服。以圍巾或面罩遮掩口鼻,令進入肺部的空氣溫暖 -  從冰箱或雪櫃取出物件前,必先戴上手套 -  飲用和暖或室溫的飲品並經常使用飲管 醫管局藥物分類:  自費藥物 藥物法例分類:      P1S1S3(此藥為醫生處方藥物,須由藥劑師核實處方後配藥) 美國食品及藥物管理局(FDA)和英國國家卓越臨床研究中心(NICE)建議: 1.  美國食物及藥物管理局(FDA)指引:  -  Oxaliplatin 與5-Fluorouracil及Folinic acid一同使用,可用於治療曾接受原發腫瘤完全切除手術的第III期結腸癌患者(作為輔助治療) -  Oxaliplatin 與5-Fluorouracil及Folinic acid一同使用,可用於治療未曾接受過治療的晚期結腸直腸癌患者。 2.  英國國家卓越臨床研究中心(NICE)指引: -  Oxaliplatin 與5-Fluorouracil及Folinic acid一同使用,可作為晚期直腸結腸癌的一線合併治療或往後的治療。     延申閱讀 :   https://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin   香港科研製藥聯會 http://www.hkapi.hk/search_page_chi.asp

01/07/2016




注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :   廖繼鼎癌症專家網頁     化療藥物 :      Methotrexate( 甲氨蝶呤) 簡介 在1948年由Farber採用葉酸拮抗劑為癌症治療開創重要的新時代。許多葉酸類似物已經被發展而且在臨床上使用, MTX是目前使用之一。 功效 MTX有三種主要的應用方式: 1. 標準劑量治療: 經由口服或非經腸道方式給藥 全身性給予標準劑量的MTX是治療急性白血病、妊娠滋養葉腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia)、蕈樣黴菌病(mycosis fungoides)、頭頸部癌症、乳癌的重要藥物。也用於其他非惡性疾病, 特別是嚴重牛皮癬和風濕性關節炎。   2. 椎管內注射(intrathecal therapy): 椎管內注射是某些急性白血病標準治療的一部分, 不論是預防或是治療活動性軟腦膜白血病(active leptomeningeal leukemia)。椎管內注射也用於治療腦膜轉移(meningeal carcinomatosis)。 3. 高劑量治療併用葉酸救援(leucovorin rescue):     這種方式主要是用在骨肉瘤(osteosarcoma)的輔助性治療。少數的情況用於治療兒童急性白血病和許多晚期非霍奇金氏症的複方化療。 機轉 1. MTX和它的多重穀氨酸鹽(polyglutamate)代謝物與葉酸(folic acid)的化學構造相似, 會一起競爭二氫葉酸還原脢(DHFR)的葉酸結合位置, 和DHFR緊密卻可逆性的結合造成細胞內四氫葉酸(FH4)的合成受阻和還原型葉酸的缺少, 導致胸腺嘧啶核甘(thymidine)和嘌呤核甘酸(purine nucleotides)的合成降低。MTX的多重穀氨酸鹽(polyglutamate)也會在細胞內抑制其它的酵素, 特別是amino-imidazole carboxamide ribonucleotide(AICR)、transformylase、和thymidylate synthase。最後, 這些作用導致細胞凋亡。 2. MTX比較而言是細胞週期階段特異性的藥物(cell cycle phase specific), 雖然這作用是自限性的(self-limited)。臨床的應用取決於藥物給予的時間表(schedule dependence)。    抗藥性 1. 多重原因, 涉及下列一或多種步驟: a) 減少MTX流入細胞或增加MTX流出細胞。 b) 細胞內MTX可以直接或被轉換成不會流出的長鏈多重穀氨酸鹽(polyglutamate), 雖然這兩種形式都有細胞毒性, polyglutamate可以保留在細胞內較長的時間而引起大量的細胞毒性, 因此減少MTX轉變成polyglutamate可能是抗藥性的一種機轉。 c) 涉及DHFR, 可能是DHFR量的改變, 主要是透過基因放大; 或者是DHFR質的改變, 改變DHFR對MTX的親合力。  2. 已知MTX的細胞毒性可以用leucovorin(LV)逆轉, 在細胞內LV是已經轉變成其它形式的還原型葉酸, 可以在各種不同的生化反應提供甲基(methyl donors)。在低劑量MTX, LV有效地迴避DHFR的阻斷。然而在高劑量MTX, 需要相對較高劑量的LV, 因為MTX和LV兩者都會競爭細胞內的運輸。使用LV來克服MTX的細胞毒性通常被稱為"leucovorin rescue"。 3. 其它形式的救援也已經被研究, 包括使用胸腺嘧啶核甘(thymidine)和羰胜                      月柬酵素(carboxypeptidase)。 藥物動力學 1. 在靜脈注射之後, MTX與血清白蛋白結合, 它廣泛地分布在神經系統以外的身體水份中。MTX滯留在腎臟幾個星期, 而滯留在肝臟幾個月。它從血漿清除是三相式的(triphasic), 最初很快, 但關鍵期(開始於靜脈注射後12~36小時)的半衰期是8~12小時。正確的清除速率因病人而有差異, 依照劑量、給藥途徑、腎功能、和是否出現第三空腔積液(third-space depots, 如胸水或腹水)而不同。 2. 大部分MTX的臨床應用與毒性是從組織暴露在MTX關鍵性閾值濃度(critical threshold concentrations)的持續時間來了解。完全抑制DNA的合成通常需要細胞外MTX的濃度 ≧ 10-8M, 以及出現在細胞內未結合的MTX或MTX polyglutamate。細胞暴露在細胞內游離的MTX或MTX polyglutamate的持續時間也是關鍵。實際上, 如果毒性要發生, 必須超過對組織的濃度閾值和時間閾值(conc. threshold and time threshold), 而且毒性的嚴重性特別是由超過時間閾值的程度來決定。對骨髓和腸道上皮而言, 血漿的濃度閾值和時間閾值似乎分別是2x10-8 M和大約42小時。對不同組織毒性的濃度閾值估計, 在鹼性尿下腎臟是10-3 M, 在酸性尿下腎臟是10-4 M, 對肺臟和肝臟是10-9 ~ 10-7 M。不幸的是, 對許多組織毒性的時間閾值未確定。 藥物交互作用 1. MTX存在許多潛在的和已證實的藥物交互作用。例如, 傳送MTX到組織可能被許多因素所影響。MTX有50~70%與血管內血清白蛋白結合, 低白蛋白血症或藥物可能從白蛋白取代MTX。使用腸道消毒類抗生素可能藉由消除腸細菌而增加MTX的毒性, 腸道細菌部分分解經口給予的MTX或進入腸肝循環(enterohepatic circulation)的MTX; 相同地, 胃腸阻塞延長血清MTX的濃度。不同的藥物會影響MTX進入或離開細胞的能力。例如, cephalothin和hydrocortisone抑制MTX累積在人類白血病細胞, 然而高濃度的vincristine則藉由抑制MTX流出細胞而加強MTX累積。   2. 就實際應用而言, 藥物動力學的改變和藥物的交互作用很少造成臨床上的問題; 然而有一個藥物動力學的考量是相當重要的, 那就是腎臟的清除率。MTX很難溶於酸性溶液, 所以尿液鹼性化會加強腎臟的清除。任何會降低腎功能的事情都會增加MTX毒性, 包括經常使用的藥物, 如 aminoglycoside antibiotics和cisplatin-based chemotherapy。甚至這藥物部分是經由腎臟排泄(和肝臟經由膽汁排泄), 會抑制MTX排泄的藥物可能會增加毒性。某些已證實的藥物要個別討論: a) 阿斯匹靈(aspirin):      Aspirin會與MTX競爭腎臟的清除, 而且它會從白蛋白的結合位置取代MTX, 所以兩藥同時使用會增加MTX的毒性。    b) 磺胺類藥(sulfonamides):     Sulfonamides可以從白蛋白取代MTX而增加MTX的毒性。   c) 非類固醇類抗發炎藥物(NSAIDs):      許多研究指出同時使用NSAIDs和MTX會增加MTX的毒性。機轉不明, 可能是NSAIDs改變腎血流或腎臟對MTX的清除率。不同的NSAIDs也有差異, 最明顯的藥物動力學改變是ibuprofen, 而ketoprofen、flurbiprofen和piroxicam不造成藥物動力學的改變。 d) Probenecid:      此藥降低MTX的腎小管排泄, 所以同時使用時可以增加MTX毒性。例如, 在風濕性關節炎的病人, 此交互作用造成危及生命的全血球減少症(pancytopenia)。 e) Trimethoprim:      此抗生素是DHFR的抑制劑; 同時使用時可以增加MTX毒性, 包括全血球減少症(pancytopenia)。 f) 其它:     Macrolide antibiotics可以延長血漿MTX清除率, 導致嚴重的毒性。    A. 標準劑量下的毒性 MTX的主要劑量限制毒性是骨髓抑制。但其它的毒性也很重要, 包括黏膜炎、噁心、腹痛、全身無力、過度疲勞、畏寒和發熱、和對感染的抵抗力降低。毒性的型態則依照劑量和給藥途徑而不同。  1. 造血系統: 嗜中性白血球減少症與劑量有關, 最低點在第7~14天, 第14 ~21天回復。血小板減少症的程度傾向與嗜中性求減少症平行發生。貧血則很少發生。骨髓抑制是延遲治療的指標, 特別在MTX用於非惡性的情況。即使低劑量也會引起長期的全血球減少症。免疫性溶血性貧血很少發生。 2. 消化系統: 在標準劑量不常發生噁心、嘔吐、食慾不振、吐血、和黑便。腹瀉可能發生而且是停止MTX治療的指標。此藥用於潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)和消化性潰瘍病人要特別小心。可能發生肝功能異常, 主要在長期接受低劑量治療的病人, 通常是轉胺脢急性上升, 停止治療後通常會回到正常; 然而慢性肝毒性合併肝纖維化和肝硬化也可以發生。慢性肝毒性通常發生在長期慢性治療, 它可以是致命的, 因此在接受其它肝毒性藥物或先前有肝疾患的病人要特別小心。慢性肝病變是如此嚴重, 所以在牛皮癬或風濕性關節炎接受MTX的病人, 建議每年做肝切片。 3. 黏膜皮膚: 正在增生中的上皮細胞是主要的毒性目標。口腔黏膜特別容易受傷, 口腔炎是中斷MTX治療的強力指標。黏膜炎常見而且發生頻率和嚴重性與劑量有關。這可以包括結膜炎和過度流淚。其它的皮膚反應不常見, 但可以包括紅斑或疹子、搔癢、蕁麻疹、禿頭症、光敏感性、脫色或色素沉著、痤瘡狀疹子、癤病、剝落性皮膚炎、末梢紅斑及脫屑、水皰形成、毛囊炎、瘀斑、毛細管擴張。MTX曾報告有反應性灼熱感。 4. 肺臟: 在任何劑量的治療中偶而會發生乾咳或非特異性肺炎, 此時MTX必須立刻停止, 因為這會進展到嚴重的肺疾患而有呼吸困難、組織缺氧、和胸部X光浸潤增加, 這種間質性肺炎(interstitial pneumonitis)可以變成慢性的間質性阻塞性肺疾病或甚至死亡。    5. 生殖泌尿系統:      下面情況可能發生: 由於高劑量發生腎毒性而血尿; 偶而腎小管壞死和腎衰竭, 特別在高劑量治療時; 和高劑量治療時水分補充不理想而發生蛋白尿。  6. 免疫系統: 過敏性休克非常罕見, 對免疫的抑制通常是輕度到中度, 但先前有免疫抑制的病人可能變成很嚴重。 7.  心臟血管:  可能發生血管炎。 8. 眼睛:  結膜炎、過度流淚、白內障、畏光和視力模糊都很少見。 9. 神經系統:  大腦白質病變(leukoencephalopathy)可以在先前曾頭顱或頭顱脊椎上放射線照射(cranial or cranial-spinal irradiation)的病人發生, 雖然停藥, 此大腦白質病變可能持續存在。暫時性的功能異常也可以發生在接受高劑量MTX併用LV救援的病人, 此症狀包括: 行為改變、局部感覺運動神經改變、和不正常神經反射。中樞神經系統的改變也包括了頭痛、困倦、失語症、半側偏癱、抽搐。 10. 肌肉骨骼:  骨質疏鬆性骨折、關節痛、肌肉痛。 B. 椎管內注射(intrathecal)的毒性 這種給藥方式可能有急性、亞急性、和延遲性的神經毒性。 1. 急性(acute): 給藥12小時內5~40%病人發生有症狀的化學性蛛網膜炎(chemical arachnoiditis)。此症狀與徵象類似其它的腦膜炎, 通常是自限性的, 但曾有接受腦室內注射(intraventricular) 而致命的案例。 2. 亞急性(subacute): 通常在給藥後幾天~幾星期後發生脊髓病變(myelopathy)或大腦病變(encephalopathy)。此最常見於已經接受5~11次治療的病人, MTX共累積約 90~192 mg。主要的表現是大腦或脊椎神經起源的運動功能障礙, 它很少進展成半身不遂; 此脊髓病變或大腦病變可能是永久的, 但大部分的案例會因減量或停藥而恢復。也可能以癲癇表現。 3. 延遲性(delayed): 在只接受椎管內注射病人特別罕見; 但當同時接受頭顱放射線照射或其它椎管內注射藥物時重要性增加。以大腦萎縮合併精神和智力異常來表現。  C. 高劑量MTX併用葉酸解救(leucovorin rescue) 1. 雖然多數只有輕微的副作用, 任何上面在標準MTX劑量所描述的, 也可見於高劑量治療; 雖然高劑量MTX多數只有輕微的副作用, 必須強調高劑量MTX事實上是非常危險, 甚至是致命的, 必須監測MTX血中濃度。雖然高劑量一般耐受性很好, 不可預期、危及生命的毒性仍會發生。高劑量MTX引起的腎衰竭可能是MTX直接沉澱在腎臟之中。用透析療法來移除MTX是無效的, 但單獨使用活性炭血液灌注(charcoal hemoperfusion)或併用血液透析已經證實有效。腎功能異常後, 病人明顯地發生因為急性腎功能異常而引起MTX延遲排泄和血漿中MTX持續高濃度, 增加LV的劑量和給藥次數已經是常規的治療手段用於防止嚴重的全身毒性, 不幸的是LV不能解救已經發生的組織傷害; 這強調在高危險群病人預防性使用LV的必要性。    2. Flombaum(JCO 1999)則發表單用高劑量LV成功地解除MTX的毒性。他將MTX的濃度在24小時 > 10 umol/L、48小時 > 1 umol/L、72小時 > 0.1 umol/L定義為高危險群, 因為毒性由暴露的期間決定, 高劑量LV的治療必須在高劑量MTX後的24~48小時之內開始, LV經由靜脈間斷性推注(push)或連續性滴注(civ), 每天LV的總劑量介於240 mg到8 gm。  他認為單用高劑量LV的成功可能與腎功能降低導致高濃度的還原型葉酸有關, LV部分由腎臟排出而且快速轉變成幾乎由腎臟排除的 5-methyltetrahydrofolate, LV與 5-methyltetrahydrofolate 兩者都是由腎臟排除, 可以預期當腎衰竭出現時, 這兩個複合物的半衰期會有意義地延長, 而反覆性的LV劑量會導致它們聚積在血漿和組織。事實上, 在Relling(1988)的研究指出給予高劑量LV導致LV和 5-methyltetrahydrofolate的濃度特別高, 此濃度會隨著時間而增加, 因為MTX引起的腎衰竭出現延遲性的排泄。這兩個複合物和MTX分享相同的高親和力的轉運系統而加速它們進入細胞, 因為每個複合物抑制另一個複合物的流入, 如果LV與5-methyltetrahydrofolate大量出現, 對攝取的競爭最後會被抵消。因為毒性由暴露的期間決定, 高劑量LV的治療必須在高劑量MTX後的24~48小時之內開始。   A. 傳統MTX全身性治療的劑量與用法 1. 通常給予單一劑量25~75 mg/m2, 靜脈注射或肌肉注射或口服, 每週一次或每週二次。這個劑量會造成尖峰血漿濃度1×10-6M ~ 1×10-5M, 理論上在1到2天完全清除, 而且在先前沒有骨髓異常或腎疾病的情況下, leucovorin是不需要的。這個劑量可以依照病人的忍受度往上加量或向下減量。 2. 病患必須密切追蹤血球數、尿液分析、腎和肝功能、和胸部X光。病人有腎功能異常、肋膜積水、或其它第三空腔體液聚積(third-space fluid accumulation), 特別是毒性的高危險群, 只有在絕對必要時才考慮給予MTX治療, 可能的話在治療前先將體液除去; 這樣的病人需要測量血中MTX濃度, 而且可能必須接受leucovorin救援。   B. 椎管內注射MTX的劑量與用法 用於椎管內注射和高劑量治療必須使用無防腐劑的MTX。  1. 通常注射到腰椎蛛網膜下腔(subarachnoid space)的劑量是 6~12 mg/m2, 最多是15 mg。此劑量通常是一週兩次, 直到白血病侵犯的證據消失, 然後每個月給一次。在預防性治療的案例, 總共給予5次劑量與全腦放射線照射合併治療。   2. 正常從腦脊髓液(CSF)清除的半衰期是大約12小時, 這會伴隨血漿MTX濃度緩慢地上升,  而細胞毒性的濃度可以維持到48小時; 這個曲線與靜脈注射後MTX從血漿中較快消失有所不同。對可能因骨髓抑制而發生危害的病人, 必須在椎管內注射MTX後24小時開始多次低劑量的leucovorin (3~6 mg q6h)。等待24小時是必須的, 因為 leucovorin 的代謝物會通過血腦障礙(BBB), 太早使用會抵消MTX對抗腦脊髓液中白血病細胞的作用。 C. 高劑量MTX的劑量與用法 主要的應用是在骨肉瘤的輔助性治療。此時MTX的起始劑量通常是12 gm/m2, 接著在開始MTX輸注後24小時開始給 leucovorin 15 mg po q6h x 10 doses, 這療程可以每週重複一次。如果12 gm/m2不能使MTX尖峰血清濃度在MTX輸注結束後達到1000 umol/L(10-3 mol/L), 則在下一個療程應該增加到15 gm/m2。如果病人正在嘔吐或不能忍受口服藥物,  leucovorin 可以同樣的劑量和時間表以肌肉注射或靜脈注射給予。       延申閱讀 :   香港科研製藥聯會 http://www.hkapi.hk/search_page_chi.asp


注意:此藥物受香港《藥劑業及毒藥條例》監管;病人須憑醫生處方,到已註冊藥房購買。   資料來源 :  香港藥劑師學會     學名:      Mitomycin (絲裂霉素) 商品牌子名: Mitomycin-C 劑型:   針劑: 2mg / 10mg 孕婦用藥分級:    D 藥理:   為強效抗生性抗腫瘤藥物。對經手術、放射線或其他化療藥物無效的腫瘤具有療效。詳細藥理未明,但對快速增生的細胞具有高度破壞力並減緩癌細胞發育。 用途:   胃癌*、胰臟癌# 劑量:  視乎各種病情而定。 用藥禁忌: 血小板減少或有凝血疾病人士;懷孕或哺乳婦女忌用。 用藥注意: 有腎功能不全或骨髓抑制的人士要小心使用。 副作用: (1) 常見副作用:  口腔炎、噁心、嘔吐、厭食、嘔血、腹瀉、血小板減少、白血球減少、血栓性靜脈炎、貧血。 (2)  其他副作用:  急性支氣管痙攣、咳血、呼吸困難、乾咳、肺炎、間質性肺炎。 病患者及家屬注意事項: -  如出現呼吸困難或一般感冒症狀,請立即通知醫護人員。 -  藥物治療期間,因骨髓會被抑制,病患者可能會較容易受到感染。所以患者應避免出入人潮擠擁的地方或接觸傳染病患者,減少受感染的機會。 醫管局藥物分類:通用藥物                                 藥物分類:抗生素(此藥為醫生處方藥物,須由藥劑師核實處方後配藥) (1) * 為FDA和HA的認可適應症 (2) # 為FDA的認可適應症 (3) 沒有標記的為HA的認可適應症     延申閱讀 :   https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins   香港科研製藥聯會 http://www.hkapi.hk/search_page_chi.asp



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